Cabozantinib S-Malate i behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk endometriekreft; kvalifiserte histologier for den eksperimentelle kohorten er: endometrioid eller serøs; kvalifiserte histologier for den utforskende kohorten er: karsinosarkom, klarcellet, blandet, adenosquamous og enhver annen sjelden undertype av endometriekreft
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 10 mm med computertomografi (CT). ) skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse og >= 15 mm i kort akse for nodale lesjoner; Pasienter må ha radiografisk bevis på sykdomsprogresjon etter den siste behandlingslinjen
• Tidligere behandling: Kvalifiserte forsøkspersoner må ha hatt 1 linje med systemisk cellegiftbehandling; dette kan være adjuvant behandling med dokumentert progresjon innen 12 måneder etter fullføring, eller 1 linje cellegiftbehandling for metastatisk sykdom; MERK: kvalifiserte pasienter tillates opptil 2 linjer med systemisk cytotoksisk behandling, hvorav kun 1 linje er tillatt for metastatisk sykdom; aksept av progresjon innen 12 måneder etter adjuvans er en del av inkluderingen for ikke å kreve at pasienten utfordres på nytt med kjemoterapi (kjemoterapi) hvis de progredierte like etter adjuvant terapi; tidligere hormonbehandling for metastatisk/residiverende sykdom er også tillatt; tidligere målrettet behandling som ikke er rettet mot cMET eller vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-veier er tillatt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Hemoglobin >= 90 g/L
• Serumalbumin >= 28 g/L
• Lipase < 2,0 x ULN; ingen radiologiske/kliniske bevis på pankreatitt
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1
• Serumfosfor, kalsium, magnesium og kalium >= nedre normalgrense (LLN)
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening; kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale; postmenopausal er definert som amenoré >= 12 påfølgende måneder; merk: kvinner som har vært amenoré i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel årsak
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; Seksuelt aktive personer må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om orale prevensjonsmidler også brukes; alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er)
• Pasienter må samtykke til analyse på arkivvev; hvis arkivprøve ikke er tilgjengelig, kan en tilstrekkelig tumorbiopsi utføres minimum 28 dager før behandlingsstart hvis det anses å være klinisk rimelig
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi), biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosen av studiebehandlingen, eller de som ikke har blitt friske etter uønskede effekter. hendelser på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Tidligere behandling med cabozantinib

• Personen har fått strålebehandling:

  • Til beinmetastasering innen 14 dager før første dose av studiebehandling
  • Til andre steder innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
• Forsøkspersonen har fått radionuklidbehandling innen 6 uker etter første dose studiebehandling
• Pasienten har mottatt tidligere behandling med en småmolekylær kinasehemmer eller en hormonbehandling (inkludert undersøkelseskinasehemmere eller hormoner) innen 14 dager eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra relatert toksisitet til alle tidligere terapier bortsett fra alopecia og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE)
• Enhver annen tidligere malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 3 år, med unntak av adekvat behandlet og kurert hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft, karsinom in situ på et hvilket som helst sted eller annen kreft.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien
• Forsøkspersonen har protrombintid (PT)/international normalized ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN =< 7 dager før første dose av studiebehandlingen
• Terapeutisk antikoagulasjon med warfarin, blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel), trombin eller faktor Xa-hemmere er ikke tillatt; terapeutisk antikoagulasjon med lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt så vel som profylaktisk antikoagulasjon ved bruk av lavdose aspirin (=< 81 mg/dag), lavdose warfarin (=< 1 mg/dag) og LMWH
• Pasienten krever kronisk samtidig behandling av sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og johannesurt)

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har svulst i kontakt med, invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Pasienten har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser inkludert:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
    • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mmHg systolisk, eller > 90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse)
      • Hjerteinfarkt
      • Tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (merk: personer med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalifisert for denne studien)

• Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

  • Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

    • Intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
    • Aktiv magesårsykdom,
    • Inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
    • Malabsorpsjonssyndrom

  • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • Abdominal fistel
    • Gastrointestinal perforering
    • Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
    • Intraabdominal abscess; merk: fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Aktiv ukontrollert infeksjon som krever intravenøs systemisk behandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Historie om organtransplantasjon
  • Samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling

  • Historie om større operasjoner som følger:

    • Større kirurgi innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 6 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner

    • Mindre kirurgi innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner

      • I tillegg må fullstendig sårheling fra tidligere operasjon bekreftes minst 28 dager før første dose av cabozantinib uavhengig av tidspunktet fra operasjonen
• Personen klarer ikke å svelge tabletter
• Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms =< 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke overholde studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som XL184
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med XL184
• Kjente humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert