Cabozantinib S-Malate til behandling af patienter med tilbagevendende eller metastatisk endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk endometriecancer; egnede histologier for den eksperimentelle kohorte er: endometrioid eller serøs; kvalificerede histologier til den eksplorative kohorte er: carcinosarkom, klarcellet, blandet, adenosquamøs og enhver anden sjælden undertype af endometriecancer
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 10 mm med computertomografi (CT) ) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse og >= 15 mm i kort akse for nodale læsioner; patienter skal have røntgengrafisk bevis for sygdomsprogression efter den seneste behandlingslinje
• Tidligere behandling: Berettigede forsøgspersoner skal have haft 1 linje af systemisk cytotoksisk behandling; dette kan være adjuverende behandling med dokumenteret progression inden for 12 måneder efter afslutning, eller 1 linje med cytotoksisk behandling for metastatisk sygdom; BEMÆRK: kvalificerede patienter er tilladt op til 2 linjer med systemisk cytotoksisk behandling, hvoraf kun 1 linje er tilladt for metastatisk sygdom; accept af progression inden for 12 måneder efter adjuvans er en del af inklusion for ikke at kræve, at patienten genudfordres med kemoterapi (kemoterapi), hvis de udviklede sig kort efter adjuverende terapi; forudgående hormonbehandling for metastatisk/tilbagevendende sygdom er også tilladt; forudgående målrettet behandling, der ikke er rettet mod cMET eller vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)-veje, er tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Hæmoglobin >= 90 g/L
• Serumalbumin >= 28 g/L
• Lipase < 2,0 x ULN; ingen radiologiske/kliniske tegn på pancreatitis
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) =< 1
• Serumfosfor, calcium, magnesium og kalium >= nedre normalgrænse (LLN)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening; kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopausal er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder; bemærk: kvinder, der har været amenoré i 12 måneder eller mere, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller en anden reversibel årsag
• Kvinder i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge passende prævention før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; Seksuelt aktive forsøgspersoner skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrieremetoder til prævention (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne, også selvom der også anvendes orale præventionsmidler; alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den/de sidste dosis af undersøgelseslægemidlerne.
• Patienter skal give samtykke til analyse af arkivvæv; hvis arkivprøve ikke er tilgængelig, kan en tilstrækkelig tumorbiopsi udføres mindst 28 dage før behandlingsstart, hvis det anses for at være klinisk rimeligt
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi (inklusive cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse), biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller patienter, der ikke er kommet sig efter uønskede bivirkninger hændelser på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Forudgående behandling med cabozantinib

• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:

  • Til knoglemetastasering inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Til ethvert andet sted inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (herunder undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra relateret toksicitet til alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er)
• Enhver anden tidligere malignitet, hvor patienten har været sygdomsfri i mindre end 3 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet og helbredt basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, carcinom in situ på ethvert sted eller enhver anden cancer
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Forsøgspersonen har protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN =< 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Terapeutisk antikoagulering med warfarin, antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel), trombin eller faktor Xa-hæmmere er ikke tilladt; terapeutisk antikoagulering med lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt såvel som profylaktisk antikoagulering med lavdosis aspirin (=< 81 mg/dag), lavdosis warfarin (=< 1 mg/dag) og LMWH
• Forsøgspersonen kræver kronisk samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon)

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Individet har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter nogen større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mmHg systolisk eller > 90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
      • Myokardieinfarkt
      • Tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (bemærk: forsøgspersoner med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

• Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

  • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
    • Aktiv mavesår,
    • Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
    • Malabsorptionssyndrom

  • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Abdominal fistel
    • Gastrointestinal perforation
    • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
    • Intraabdominal byld; bemærk: fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  • Aktiv ukontrolleret infektion, der kræver intravenøs systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Historie om organtransplantation
  • Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Historien om større operationer som følger:

    • Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer

    • Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer

      • Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms =< 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator eller udpeget
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som XL184
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med XL184
• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede