Cabozantinib S-Malat bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten Endometriumkrebs haben; geeignete Histologien für die experimentelle Kohorte sind: endometrioid oder serös; Geeignete Histologien für die Untersuchungskohorte sind: Karzinosarkom, klarzelliger, gemischter, adenosquamöser und jeder andere seltene Subtyp von Endometriumkrebs
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 10 mm mit Computertomographie (CT ) Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung und >= 15 mm in der kurzen Achse für Knotenläsionen; Patienten müssen einen röntgenologischen Nachweis der Krankheitsprogression nach der letzten Behandlungslinie haben
• Vortherapie: Geeignete Probanden müssen 1 Linie einer systemischen zytotoxischen Behandlung erhalten haben; dies kann eine adjuvante Therapie mit dokumentierter Progression innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss oder eine zytotoxische Therapielinie für metastasierende Erkrankungen sein; HINWEIS: Geeignete Patienten dürfen bis zu 2 Linien einer systemischen zytotoxischen Behandlung erhalten, von denen nur 1 Linie für metastasierende Erkrankungen erlaubt ist; die Akzeptanz einer Progression innerhalb von 12 Monaten nach der adjuvanten Therapie ist Teil der Aufnahme, damit der Patient nicht erneut mit einer Chemotherapie (Chemotherapie) konfrontiert werden muss, wenn er bald nach der adjuvanten Therapie eine Progression zeigt; vorherige Hormontherapie bei metastasierter/rezidivierender Erkrankung ist ebenfalls erlaubt; Eine vorherige zielgerichtete Therapie, die nicht gegen cMET oder den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtet ist, ist erlaubt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Hämoglobin >= 90 g/l
• Serumalbumin >= 28 g/L
• Lipase < 2,0 x ULN; kein radiologischer/klinischer Hinweis auf Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1
• Serum-Phosphor, -Kalzium, -Magnesium und -Kalium >= untere Normgrenze (LLN)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind; postmenopausal ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate; Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; sexuell aktive Probanden müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e zu verwenden, selbst wenn auch orale Kontrazeptiva verwendet werden; alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
• Patienten müssen der Analyse von Archivgewebe zustimmen; Wenn keine Archivprobe verfügbar ist, kann mindestens 28 Tage vor Beginn der Behandlung eine ausreichende Tumorbiopsie durchgeführt werden, wenn dies klinisch sinnvoll erscheint
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie), Biologika (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von den Nebenwirkungen nicht erholt haben Ereignisse aufgrund von Arzneimitteln, die vor mehr als 4 Wochen verabreicht wurden
• Vorbehandlung mit Cabozantinib

• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten:

  • Knochenmetastasen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • An jeder anderen Stelle(n) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor oder einer Hormontherapie (einschließlich Kinase-Inhibitoren oder Hormone in der Erprobung) erhalten
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten
• Der Proband hat sich von der Toxizität gegenüber allen vorherigen Therapien außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht auf den Ausgangswert oder die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< Grad 1 erholt
• Jede andere frühere bösartige Erkrankung, von der der Patient weniger als 3 Jahre krankheitsfrei war, mit Ausnahme von angemessen behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ an irgendeiner Stelle oder anderen Krebsarten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Das Subjekt hat Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test >= 1,3 x die Labor-ULN =< 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin, Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel), Thrombin oder Faktor-Xa-Hemmern ist nicht erlaubt; therapeutische Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin (NMH) ist ebenso erlaubt wie prophylaktische Antikoagulation mit niedrig dosiertem Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertem Warfarin (= < 1 mg/Tag) und NMH
• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut)

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Das Subjekt hat einen Tumor, der mit größeren Blutgefäßen in Kontakt steht, in sie eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumoreinbruchs in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter [z. Hohlvenenfilter] sind für diese Studie nicht geeignet)

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

    • Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
    • Aktive Magengeschwüre,
    • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
    • Malabsorptionssyndrom

  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Bauchfistel
    • Magen-Darm-Perforation
    • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
    • intraabdomineller Abszess; Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist
• Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

  • Aktive unkontrollierte Infektion, die eine intravenöse systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Geschichte der großen Operation wie folgt:

    • Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind

    • Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind

      • Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib unabhängig von der Zeit nach der Operation bestätigt werden
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Der Proband hat ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms = < 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie XL184 zurückzuführen sind
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit XL184 behandelt wird
• Bekanntermaßen HIV-positive (Human Immunodeficiency Virus)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet