Cabozantinibe S-Malato no tratamento de pacientes com câncer de endométrio recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• As pacientes devem ter câncer de endométrio metastático confirmado histológica ou citologicamente; as histologias elegíveis para a coorte experimental são: endometrióide ou serosa; As histologias elegíveis para a coorte exploratória são: carcinossarcoma, células claras, misto, adenoescamoso e qualquer outro subtipo raro de câncer de endométrio
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC ) varredura, ressonância magnética (RM) ou paquímetros por exame clínico e >= 15 mm no eixo curto para lesões nodais; os pacientes devem ter evidência radiográfica de progressão da doença seguindo a linha de tratamento mais recente
• Terapia anterior: Os indivíduos elegíveis devem ter 1 linha de tratamento citotóxico sistêmico; isso pode ser terapia adjuvante com progressão documentada dentro de 12 meses após a conclusão ou 1 linha de terapia citotóxica para doença metastática; NOTA: os pacientes elegíveis têm permissão para até 2 linhas de tratamento citotóxico sistêmico, das quais apenas 1 linha é permitida para doença metastática; a aceitação da progressão dentro de 12 meses de adjuvante faz parte da inclusão para não exigir que o paciente reinicie com quimioterapia (quimio) se progredir logo após a terapia adjuvante; terapia hormonal prévia para doença metastática/recorrente também é permitida; a terapia direcionada prévia não direcionada contra as vias cMET ou do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é permitida
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 X limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Albumina sérica >= 28 g/L
• Lipase < 2,0 x LSN; sem evidência radiológica/clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1
• Fósforo sérico, cálcio, magnésio e potássio >= limite inferior do normal (LLN)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem; mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa; a pós-menopausa é definida como amenorréia >= 12 meses consecutivos; nota: mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas em potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os indivíduos sexualmente ativos devem concordar em usar métodos de contracepção de barreira medicamente aceitos (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se contraceptivos orais também forem usados; todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Os pacientes devem consentir com a análise do tecido de arquivo; se a amostra de arquivo não estiver disponível, uma biópsia tumoral suficiente pode ser realizada no mínimo 28 dias antes do início do tratamento, se considerada clinicamente razoável
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia (incluindo quimioterapia citotóxica experimental), agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes da primeira dose do tratamento do estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos eventos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Tratamento prévio com cabozantinib

• O sujeito recebeu radioterapia:

  • Para metástase óssea dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Para qualquer outro local(is) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento anterior com um inibidor de quinase de molécula pequena ou uma terapia hormonal (incluindo inibidores de quinase em investigação ou hormônios) dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) = < grau 1 da toxicidade relacionada a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos
• Qualquer outra malignidade anterior da qual o paciente esteja livre de doença por menos de 3 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ de qualquer localização ou qualquer outro câncer
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x LSN laboratorial =< 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• A anticoagulação terapêutica com varfarina, agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel), trombina ou inibidores do fator Xa não é permitida; anticoagulação terapêutica com heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitida, bem como anticoagulação profilática com aspirina em baixa dose (=< 81 mg/dia), varfarina em baixa dose (=< 1 mg/dia) e HBPM
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João)

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de glóbulos vermelhos dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mmHg sistólica ou > 90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
      • Infarto do miocárdio
      • Evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (nota: indivíduos com filtro venoso [p. filtro de veia cava] não são elegíveis para este estudo)

• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa GI
    • Úlcera péptica ativa,
    • Doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
    • Síndrome de má absorção

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • Fístula abdominal
    • Perfuração gastrointestinal
    • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
    • Abscesso intra-abdominal; nota: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • Infecção ativa não controlada requerendo tratamento sistêmico intravenoso dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • História do transplante de órgãos
  • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Histórico de cirurgia de grande porte como segue:

    • Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 6 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida

    • Pequena cirurgia dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida

      • Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms = < 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao XL184
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com XL184
• Pacientes conhecidos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis