Cabozantinib S-Malát v léčbě pacientek s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický karcinom endometria; vhodné histologie pro experimentální kohortu jsou: endometrioidní nebo serózní; vhodné histologie pro explorativní kohortu jsou: karcinosarkom, jasnobuněčný, smíšený, adenoskvamózní a jakýkoli jiný vzácný podtyp karcinomu endometria
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 10 mm pomocí počítačové tomografie (CT ) skenování, zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvné měřítko klinickým vyšetřením a >= 15 mm v krátké ose pro uzlové léze; pacienti musí mít rentgenový důkaz progrese onemocnění po poslední linii léčby
• Předchozí terapie: Vhodní jedinci museli mít 1 linii systémové cytotoxické léčby; může se jednat o adjuvantní léčbu s prokázanou progresí do 12 měsíců od dokončení nebo 1 linii cytotoxické terapie pro metastatické onemocnění; POZNÁMKA: způsobilým pacientům jsou povoleny až 2 linie systémové cytotoxické léčby, z nichž pouze 1 linie je povolena pro metastatické onemocnění; akceptace progrese během 12 měsíců od adjuvantní léčby je součástí zahrnutí, aby pacient nemusel znovu nasadit chemoterapii (chemoterapii), pokud progredoval brzy po adjuvantní léčbě; předchozí hormonální léčba metastatického/recidivujícího onemocnění je rovněž povolena; předchozí cílená terapie, která není namířena proti cMET nebo drahám vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), je povolena
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 násobek institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Hemoglobin >= 90 g/l
• Sérový albumin >= 28 g/l
• lipáza < 2,0 x ULN; žádný radiologický/klinický důkaz pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1
• Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík >= dolní hranice normálu (LLN)
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test; ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální; postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců; poznámka: ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti na studii souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; sexuálně aktivní subjekty musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), a to i v případě, že se také používají perorální antikoncepce; všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
• Pacienti musí souhlasit s analýzou archivní tkáně; není-li k dispozici archivní vzorek, může být provedena dostatečná biopsie nádoru minimálně 28 dní před zahájením léčby, pokud se to považuje za klinicky rozumné
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii (včetně zkoumané cytotoxické chemoterapie), biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před první dávkou studijní léčby nebo ti, kteří se z nežádoucích účinků neuzdravili události způsobené látkami podanými před více než 4 týdny
• Předchozí léčba cabozantinibem

• Subjekt podstoupil radiační terapii:

  • Do kostních metastáz během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Na jakékoli jiné místo (místa) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt byl léčen radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt byl předtím léčen inhibitorem kinázy s malou molekulou nebo hormonální terapií (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy nebo hormonů) během 14 dnů nebo pěti poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt se nezotavil na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) =< stupeň 1 z toxicity související se všemi předchozími terapiemi kromě alopecie a jiných neklinicky významných nežádoucích příhod (AE)
• Jakákoli jiná předchozí malignita, u které byl pacient bez onemocnění po dobu kratší než 3 roky, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ jakéhokoli místa nebo jakéhokoli jiného karcinomu
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,3 x laboratorní ULN =< 7 dní před první dávkou studijní léčby
• Terapeutická antikoagulace warfarinem, protidestičkovými látkami (např. klopidogrel), trombinem nebo inhibitory faktoru Xa není povolena; je povolena terapeutická antikoagulace nízkomolekulárním heparinem (LMWH), stejně jako profylaktická antikoagulace pomocí nízké dávky aspirinu (=< 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (=< 1 mg/den) a LMWH
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná)

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má nádor v kontaktu s jakoukoli hlavní krevní cévou, napadá ji nebo ji obklopuje
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mmHg systolický nebo > 90 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
    • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris
      • Klinicky významné srdeční arytmie
      • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
      • Infarkt myokardu
      • Tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (poznámka: subjekty s žilním filtrem [např. vena cava filter] nejsou způsobilí pro tuto studii)

• Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

  • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

    • Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
    • aktivní peptický vřed,
    • Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
    • Malabsorpční syndrom

  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • Břišní píštěl
    • Gastrointestinální perforace
    • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
    • intraabdominální absces; poznámka: úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie

• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  • Aktivní nekontrolovaná infekce vyžadující intravenózní systémovou léčbu během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Historie transplantace orgánů
  • Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Historie velkých chirurgických zákroků takto:

    • Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně

    • Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně

      • Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms =< 7 dní před první dávkou studijní léčby
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako XL184
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena XL184
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní na kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou způsobilí