S-malato de cabozantinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio metastásico o recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de endometrio metastásico confirmado histológica o citológicamente; las histologías elegibles para la cohorte experimental son: endometrioide o seroso; Las histologías elegibles para la cohorte exploratoria son: carcinosarcoma, de células claras, mixto, adenoescamoso y cualquier otro subtipo raro de cáncer de endometrio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC). ) tomografía, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico y >= 15 mm en eje corto para lesiones ganglionares; los pacientes deben tener evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad después de la línea de tratamiento más reciente
• Terapia previa: Los sujetos elegibles deben haber recibido 1 línea de tratamiento citotóxico sistémico; esto puede ser terapia adyuvante con progresión documentada dentro de los 12 meses posteriores a la finalización, o 1 línea de terapia citotóxica para la enfermedad metastásica; NOTA: a los pacientes elegibles se les permite hasta 2 líneas de tratamiento citotóxico sistémico, de las cuales solo se permite 1 línea para enfermedad metastásica; la aceptación de la progresión dentro de los 12 meses posteriores a la terapia adyuvante es parte de la inclusión para no requerir que el paciente vuelva a recibir quimioterapia (quimio) si progresó poco después de la terapia adyuvante; también se permite la terapia hormonal previa para la enfermedad metastásica/recurrente; Se permite la terapia dirigida previa no dirigida contra cMET o las vías del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Hemoglobina >= 90 g/L
• Albúmina sérica >= 28 g/L
• Lipasa < 2,0 x LSN; sin evidencia radiológica/clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Fósforo, calcio, magnesio y potasio en suero >= límite inferior normal (LLN)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección; las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas; posmenopáusica se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos; nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los sujetos sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el transcurso del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, incluso si también se utilizan anticonceptivos orales; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método de control de la natalidad durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para el análisis en tejido de archivo; si la muestra de archivo no está disponible, se puede realizar una biopsia tumoral suficiente un mínimo de 28 días antes del inicio del tratamiento si se considera clínicamente razonable
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación), agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o aquellos que no se hayan recuperado de las reacciones adversas. eventos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Tratamiento previo con cabozantinib

• El sujeto ha recibido radioterapia:

  • A la metástasis ósea dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • A cualquier otro sitio dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de molécula pequeña o una terapia hormonal (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación o las hormonas) dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado al nivel inicial o a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 1 de la toxicidad relacionada con todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos (EA) no significativos desde el punto de vista clínico.
• Cualquier otra neoplasia maligna previa de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 3 años, con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cualquier sitio o cualquier otro cáncer
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio =< 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• No se permite la anticoagulación terapéutica con warfarina, agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel), trombina o inhibidores del factor Xa; Se permite la anticoagulación terapéutica con heparina de bajo peso molecular (HBPM), así como la anticoagulación profiláctica con dosis bajas de aspirina (=< 81 mg/día), dosis bajas de warfarina (=< 1 mg/día) y HBPM
• El sujeto requiere tratamiento concomitante crónico de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan)

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquier vaso sanguíneo importante
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mmHg sistólica o > 90 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (nota: sujetos con filtro venoso [p. filtro de vena cava] no son elegibles para este estudio)

• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
    • enfermedad de úlcera péptica activa,
    • Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
    • Síndrome de malabsorción

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • fístula abdominal
    • perforación gastrointestinal
    • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
    • absceso intraabdominal; nota: se debe confirmar la resolución completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa no controlada que requiere tratamiento sistémico intravenoso dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:

    • Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida

    • Cirugía menor en el plazo de 1 mes desde la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o en los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida

      • Además, la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa debe confirmarse al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms = < 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a XL184
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con XL184
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles