Cabozantinib S-Malate nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma endometriale metastatico confermato istologicamente o citologicamente; le istologie ammissibili per la coorte sperimentale sono: endometrioide o sierosa; le istologie ammissibili per la coorte esplorativa sono: carcinosarcoma, a cellule chiare, misto, adenosquamoso e qualsiasi altro raro sottotipo di cancro dell'endometrio
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 10 mm con tomografia computerizzata (TC ) scansione, risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico e >= 15 mm in asse corto per lesioni linfonodali; i pazienti devono avere evidenza radiografica della progressione della malattia dopo la linea di trattamento più recente
• Terapia precedente: i soggetti idonei devono aver ricevuto 1 linea di trattamento citotossico sistemico; questa può essere una terapia adiuvante con progressione documentata entro 12 mesi dal completamento o 1 linea di terapia citotossica per la malattia metastatica; NOTA: ai pazienti idonei sono consentite fino a 2 linee di trattamento citotossico sistemico, di cui solo 1 linea è consentita per malattia metastatica; l'accettazione della progressione entro 12 mesi dall'adiuvante fa parte dell'inclusione per non richiedere al paziente di ripetere la chemioterapia (chemio) se è progredito subito dopo la terapia adiuvante; è consentita anche una precedente terapia ormonale per malattia metastatica/ricorrente; è consentita una precedente terapia mirata non diretta contro le vie del cMET o del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x ULN O clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Emoglobina >= 90 g/L
• Albumina sierica >= 28 g/L
• Lipasi < 2,0 x ULN; nessuna evidenza radiologica/clinica di pancreatite
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) =< 1
• Fosforo, calcio, magnesio e potassio sierici >= limite inferiore della norma (LLN)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening; le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa; la postmenopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi; nota: le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra ragione reversibile
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; i soggetti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se vengono utilizzati anche contraccettivi orali; tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• I pazienti devono acconsentire all'analisi su tessuto d'archivio; se il campione di archivio non è disponibile, è possibile eseguire una biopsia tumorale sufficiente almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, se ritenuto clinicamente ragionevole
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale), agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima della prima dose del trattamento in studio o coloro che non si sono ripresi da reazioni avverse eventi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Precedente trattamento con cabozantinib

• Il soggetto ha ricevuto radioterapia:

  • A metastasi ossee entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • In qualsiasi altro centro(i) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• - Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 14 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto non si è ripreso al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < grado 1 dalla tossicità correlata a tutte le terapie precedenti tranne l'alopecia e altri eventi avversi non clinicamente significativi (EA)
• Qualsiasi altro tumore maligno precedente da cui il paziente è libero da malattia da meno di 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e curato, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma in situ di qualsiasi sede o di qualsiasi altro tumore
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,3 x l'ULN di laboratorio =< 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• L'anticoagulazione terapeutica con warfarin, agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel), trombina o inibitori del fattore Xa non è consentita; è consentita l'anticoagulazione terapeutica con eparina a basso peso molecolare (LMWH) così come l'anticoagulazione profilattica con aspirina a basso dosaggio (=< 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/giorno) e LMWH
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante cronico di forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni)

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha un tumore in contatto, che invade o riveste uno qualsiasi dei principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening
    • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mmHg sistolica o > 90 mmHg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile
      • Aritmie cardiache clinicamente significative
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico)
      • Infarto miocardico
      • Evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (nota: soggetti con filtro venoso [ad es. vena cava filter] non sono eleggibili per questo studio)

• Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

    • Tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
    • Ulcera peptica attiva,
    • Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
    • Sindrome da malassorbimento

  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

    • Fistola addominale
    • Perforazione gastrointestinale
    • Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
    • ascesso intraddominale; nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio

• Altri disturbi clinicamente significativi come:

  • Infezione attiva incontrollata che richieda un trattamento sistemico per via endovenosa entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Storia del trapianto di organi
  • Ipotiroidismo concomitante non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Storia di chirurgia maggiore come segue:

    • Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita

    • Chirurgia minore entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze nella guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze nella ferita

      • Inoltre, la completa guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms = < 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a XL184
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con XL184
• I pazienti noti con positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei