Kabozantinib S-malát visszatérő vagy áttétes méhnyálkahártyarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus méhnyálkahártyaráknak kell lenniük; a kísérleti kohorsz alkalmas szövettanai a következők: endometrioid vagy savós; A feltáró kohorsz alkalmas szövettanai a következők: carcinosarcoma, tiszta sejt, vegyes, adenosquamosus és bármely más ritka endometriumrák altípus
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 10 mm-nél nagyobb számítógépes tomográfiával (CT) ) szkennelés, mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy tolómérők klinikai vizsgálat alapján és >= 15 mm a rövid tengelyben csomóponti elváltozásokra; a betegeknek radiográfiás bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség progressziójáról a legutóbbi kezelést követően
• Korábbi kezelés: A jogosult alanyoknak 1 sor szisztémás citotoxikus kezelésben kell részesülniük; ez lehet adjuváns terápia dokumentált progresszióval a befejezést követő 12 hónapon belül, vagy 1 sor citotoxikus terápia metasztatikus betegség esetén; MEGJEGYZÉS: a jogosult betegek legfeljebb 2 sor szisztémás citotoxikus kezelést kaphatnak, amelyből csak 1 sor engedélyezett áttétes betegség esetén; az adjuváns kezelést követő 12 hónapon belüli progresszió elfogadása része a beilleszkedésnek, hogy ne kelljen a betegnek újra kemoterápiát (kemoterápiát) kezdeni, ha az adjuváns terápia után hamarosan előrehaladt; metasztatikus/visszatérő betegség előzetes hormonkezelése is megengedett; a cMET vagy a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) pályák elleni előzetes célzott terápia megengedett
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Abszolút neutrofilszám >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3,0-szerese a normál intézményi felső határának
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY kreatinin clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Hemoglobin >= 90 g/l
• Szérum albumin >= 28 g/l
• lipáz < 2,0 x ULN; nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai/klinikai bizonyítéka
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) = 1
• Szérum foszfor, kalcium, magnézium és kálium >= a normál érték alsó határa (LLN)
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor; a fogamzóképes korban lévő nők közé tartoznak azok a nők, akiknél menarcheát szenvedtek, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáción (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy akik nem posztmenopauzás állapotban vannak; a posztmenopauzális definíció szerint amenorrhoea >= 12 egymást követő hónap; Megjegyzés: a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, petefészek-szuppresszió vagy bármely más visszafordítható ok következménye.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a szexuálisan aktív alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig orvosilag elfogadott fogamzásgátlási akadálymódszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmaznak, még akkor is, ha orális fogamzásgátlót is használnak; minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig.
• A betegeknek beleegyezniük kell az archív szövetek elemzésébe; ha nem áll rendelkezésre archív minta, akkor a kezelés megkezdése előtt legalább 28 nappal elegendő tumorbiopszia végezhető, ha klinikailag indokolt
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is), biológiai szerekkel (pl. citokinek vagy antitestek) vagy sugárterápiában részesültek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 hétig), vagy akik nem gyógyultak meg a káros hatásokból. több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti események
• Előzetes kabozantinib kezelés

• Az alany sugárterápiában részesült:

  • Csontáttét kialakulásához a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül
  • Bármely más helyre a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
• Az alany radionuklid kezelésben részesült a vizsgálati kezelés első dózisát követő 6 héten belül
• Az alany előzetesen kismolekulájú kináz-inhibitorral vagy hormonterápiában részesült (beleértve a vizsgált kináz-inhibitorokat vagy hormonokat is) a vegyület vagy aktív metabolitjainak 14 napon belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 napon belül
• Az alany nem tért vissza a kiindulási állapothoz vagy a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumaihoz (CTCAE) =< 1 az összes korábbi kezeléshez kapcsolódó toxicitástól, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket (AE)
• Bármilyen más korábbi rosszindulatú daganat, amelytől a beteg 3 évnél rövidebb ideig betegségmentes volt, kivéve a megfelelően kezelt és gyógyított bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, felületes húgyhólyagrákot, bármely hely in situ carcinomáját vagy bármely más rákbetegséget.
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból
• Az alany protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) tesztje >= 1,3 x a laboratóriumi ULN =< 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Terápiás véralvadásgátló warfarinnal, thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel (pl. klopidogrél), trombinnal vagy Xa faktor inhibitorokkal nem megengedett; megengedett az alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) végzett terápiás véralvadásgátló, valamint az alacsony dózisú aszpirin (=< 81 mg/nap), alacsony dózisú warfarin (=< 1 mg/nap) és LMWH profilaktikus véralvadásgátló alkalmazása.
• Az alanynak erős CYP3A4 induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és orbáncfű) krónikus egyidejű kezelésére van szüksége.

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül
  • >= 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
  • Bármilyen egyéb tüdõvérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés elsõ adagja elõtt 3 hónapon belül
• Az alanynak daganata van, amely érintkezésben van bármely nagyobb vérerrel, behatol vagy beburkolja azokat
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bélrendszeri (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra utaló bizonyítékok a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

    • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés időpontjában
    • Egyidejű, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet úgy határoznak meg, mint a tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül
    • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • Instabil angina pectoris
      • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok
      • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA] vagy más ischaemiás eseményt)
      • Miokardiális infarktus
      • Terápiás antikoagulációt igénylő tromboembóliás esemény (megjegyzés: vénás szűrővel rendelkező személyek [pl. vena cava filter] nem alkalmasak erre a vizsgálatra)

• Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül

    • A gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominális daganat/áttétek
    • Aktív peptikus fekélybetegség,
    • Gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás
    • Malabszorpciós szindróma

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • Hasi fisztula
    • Gasztrointesztinális perforáció
    • Bélelzáródás vagy gyomorkivezetés elzáródása
    • Intraabdominalis tályog; Megjegyzés: az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt jelentkezett
• A sipolyképződés magas kockázatával összefüggő egyéb rendellenességek, beleértve a perkután endoszkópos gastrostomiás (PEG) tubus behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

  • Aktív, kontrollálatlan fertőzés, amely intravénás szisztémás kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül
  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
  • A szervátültetés története
  • egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül

  • A nagy műtétek története az alábbiak szerint:

    • Nagy műtét a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 6 hónapon belül, ha sebszövődmények voltak

    • Kisebb műtét a kabozantinib első adagját követő 1 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha sebszövődmények voltak

      • Ezen túlmenően a korábbi műtétből származó teljes sebgyógyulást legalább 28 nappal a kabozantinib első adagja előtt meg kell erősíteni, függetlenül a műtét utáni időponttól
• Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat
• Az alanynak a Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervalluma (QTcF) > 500 ms =< 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Az alany nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal
• Az XL184-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát XL184-gyel kezelik
• A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, ismerten humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem jogosultak