Kabozantynib S-jabłczan w leczeniu pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka endometrium z przerzutami; kwalifikujące się histologie dla kohorty eksperymentalnej to: endometrioidalna lub surowicza; histologie kwalifikujące się do kohorty eksploracyjnej to: rak mięsak, jasnokomórkowy, mieszany, gruczolakołuskowaty i każdy inny rzadki podtyp raka endometrium
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) >= 10 mm za pomocą tomografii komputerowej (CT ) skan, rezonans magnetyczny (MRI) lub suwmiarka na podstawie badania klinicznego i >= 15 mm w osi krótkiej w przypadku zmian w węzłach chłonnych; pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody progresji choroby po ostatniej linii leczenia
• Wcześniejsza terapia: Kwalifikujący się pacjenci musieli przejść 1 linię ogólnoustrojowego leczenia cytotoksycznego; może to być terapia uzupełniająca z udokumentowaną progresją w ciągu 12 miesięcy od zakończenia lub 1 linia terapii cytotoksycznej choroby przerzutowej; UWAGA: kwalifikujący się pacjenci mają prawo do 2 linii ogólnoustrojowego leczenia cytotoksycznego, z czego tylko 1 linia jest dozwolona w przypadku choroby przerzutowej; akceptacja progresji w ciągu 12 miesięcy od leczenia adiuwantowego jest częścią włączenia, aby nie wymagać od pacjenta ponownej prowokacji chemioterapią (chemią), jeśli progresja nastąpiła wkrótce po leczeniu adiuwantowym; dozwolona jest również wcześniejsza terapia hormonalna choroby przerzutowej/nawracającej; dozwolona jest wcześniejsza terapia celowana, która nie jest skierowana przeciwko szlakom cMET lub czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 X górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Hemoglobina >= 90 g/l
• Albumina surowicy >= 28 g/l
• lipaza < 2,0 x GGN; brak radiologicznych/klinicznych dowodów na zapalenie trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1
• Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy >= dolna granica normy (DGN)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego; kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie; okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy; uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakąkolwiek inną odwracalną przyczyną
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego; osoby aktywne seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych mechanicznych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków), nawet jeśli stosowane są również doustne środki antykoncepcyjne; wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na analizę tkanki archiwalnej; jeśli próbka archiwalna nie jest dostępna, wystarczającą ilość biopsji guza można wykonać co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia, jeśli uzna się to za klinicznie uzasadnione
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię (w tym eksperymentalną chemioterapię cytotoksyczną), środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką badanego leku lub ci, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych zdarzeń spowodowanych podaniem środków wcześniej niż 4 tygodnie wcześniej
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem

• Pacjent otrzymał radioterapię:

  • Do przerzutów do kości w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Do innych ośrodków w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał wcześniej leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy lub terapię hormonalną (w tym badane inhibitory kinazy lub hormony) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent nie powrócił do stanu początkowego lub do poziomu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopnia 1 od powiązanej toksyczności w stosunku do wszystkich wcześniejszych terapii z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Każdy inny wcześniejszy nowotwór złośliwy, od którego pacjent nie chorował przez mniej niż 3 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ w dowolnej lokalizacji lub jakiegokolwiek innego nowotworu
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,3 x laboratoryjna górna granica normy =< 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Niedozwolona jest terapeutyczna antykoagulacja warfaryną, lekami przeciwpłytkowymi (np. klopidogrelem), trombiną lub inhibitorami czynnika Xa; dozwolona jest terapeutyczna antykoagulacja heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) oraz profilaktyczna antykoagulacja małą dawką aspiryny (=< 81 mg/dobę), małą dawką warfaryny (=< 1 mg/dobę) i LMWH
• Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca)

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent ma guz w kontakcie, naciekający lub otaczający jakiekolwiek główne naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
    • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg skurczowe lub > 90 mmHg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
    • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Niestabilna dusznica bolesna
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
      • Zawał mięśnia sercowego
      • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (uwaga: pacjenci z filtrem żylnym [np. filtr żyły głównej] nie kwalifikują się do tego badania)

• Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

  • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

    • Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
    • czynna choroba wrzodowa,
    • Nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
    • Zespół złego wchłaniania

  • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • Przetoka brzuszna
    • Perforacja przewodu pokarmowego
    • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
    • ropień wewnątrzbrzuszny; uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • Czynne niekontrolowane zakażenie wymagające dożylnego leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Historia przeszczepów narządów
  • Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku

  • Historia poważnych operacji w następujący sposób:

    • Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną

    • Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania w obrębie rany

      • Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms =< 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do XL184
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona XL184
• Znani pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się