- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT01959698
Carfilzomib, Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin og Etoposid ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktært stadium I-IV diffust stort B-cellet lymfom
Fase I/Ib-studie av Carfilzomib Plus Rituximab Plus Ifosfamide Plus Carboplatin Plus Etoposide (C-R-ICE) hos pasienter med residiverende/refraktært diffust stort B-celle lymfom (DLBCL)
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
- I. Å estimere maksimal tolerert dose (MTD) og undersøke de dosebegrensende toksisitetene til karfilzomib når det administreres i kombinasjon med rituximab, ifosfamid, karboplatin og etoposid (C-R-ICE) hos pasienter med residiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL). (Fase I)
- II. For å vurdere toksisiteten til doseregimet ved bruk av Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE versjon 4.0). (Fase I)
- III. For å evaluere sikkerheten til carfilzomib (gitt ved maksimal tolerert dose [MTD] som bestemt i fase I av denne studien) i kombinasjon med R-ICE salvage-terapi hos residiverende/refraktære DLBCL-pasienter. (Fase Ib)
- IV. For å oppnå en total responsrate (fullstendig respons [CR] og delvis respons [PR]) på 70 % etter 3 sykluser med C-R-ICE hos pasienter mellom 18 og 75 år med residiverende/refraktær differensieringskluster (CD)20- positiv DLBCL tidligere behandlet med rituksimab-basert immunkjemoterapi (f.eks. rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin [vinkristinsulfat] og prednison [R-CHOP], rituksimab, etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid, rituksimab, cyklofosfamid, og RE cyklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametason, metotreksat og cytarabin [R-HyperCVAD], etc.) induksjon. (Fase Ib)
SEKUNDÆRE MÅL:
- I. For å bestemme gjennomførbarheten av vellykket mobilisering av autologe stamceller (dvs. minimum 2 x 10^6 CD34+ celler/kg bør samles inn) som skal brukes til autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
- II. For å bestemme toksisitet forbundet med C-R-ICE bergingsterapi
- III. For å bestemme tiden til progresjon (TTP), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) etterfulgt av ASCT; sykdomsfri overlevelse hos CR-pasienter.
- IV. For å bestemme farmakokinetikk/farmakodynamikk-forholdet mellom karfilzomibs grad av proteasomhemming og responsrate sammen med tidsforløpet for trombocytopeni
- V. Å studere forskjeller i kliniske utfall mellom germinal senter B-celle-lignende (GCB) og ikke-GCB residiverende/refraktær DLBCL etter terapi med carfilzomib og R-ICE
- VI. Korrelative translasjonsforskningsstudier som inkluderer: fenotypisk/genotypisk analyse og funksjonell aktivitet (dvs. antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet [ADCC] og komplementmediert cytotoksisitet [CMC]) av pasientens mononukleære "effektor"-celler i perifert blod (PBMC), samt ex vivo analyse av følsomheten til primære tumorceller for ulike kombinasjoner av karfilzomib versus bortezomib +/- rituximab; enzymatisk analyse for chymotrypsinlignende aktivitet for å bestemme graden av proteasomhemming i primære DLBCL-pasientprøver og pasient-PBMC-prøver; Det vil bli utført eksplorativ analyse for å identifisere potensielle faktorer som predikerer respons på terapi.
OVERSIKT: Dette er en fase I, dose-eskaleringsstudie av carfilzomib, etterfulgt av en fase Ib-studie.
Pasienter får karfilzomib intravenøst (IV) over 10-30 minutter på dag 1, 2, 8 og 9; rituximab IV over 3-8 timer på dag 3; etoposid IV over 1 time på dag 4-6; karboplatin IV over 1 time på dag 5; og ifosfamid IV over 24 timer på dag 5. Behandlingen gjentas hver 21.-28. dag i opptil 3 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp hver 4. måned i 1 år, hver 6. måned i 2 år, og deretter årlig i 2 år.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Forente stater, 14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Histologisk bekreftelse av residiverende/refraktær CD20 positivt diffust storcellet B-celle lymfom
- Ann Arbor stadium I til stadium IV DLBCL på tidspunktet for tilbakefall / refraktær sykdom for å være kvalifisert
- Målbar eller vurderbar sykdom er nødvendig; målbar tumorstørrelse (minst én node som måler 2,25 cm^2 i todimensjonal måling) per computertomografi (CT) skanning, annen radiologisk undersøkelse og/eller fysisk undersøkelse
- Pasienter må ha mottatt minst 1 tidligere rituximab-basert immunkjemoterapi (f.eks. R-CHOP, R-EPOCH, etc.)
- >= 2 uker siden større operasjon
- Pasienter må ikke ha noen signifikant toksisitet assosiert med tidligere kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi eller immunterapi, i henhold til hovedforskerens (PI) skjønn
- Forventet levealder >= 3 måneder
- Karnofsky-score (KS) >= 50
- Serumalaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) =< 3,5 ganger øvre normalgrense innen 14 dager før behandlingsstart
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L innen 14 dager før behandlingsstart*
- Hemoglobin >= 8 g/dL (80 g/L) innen 14 dager før randomisering (personene kan motta røde blodlegemer [RBC] transfusjoner i samsvar med institusjonelle retningslinjer)*
- Blodplateantall >= 50 x 10^9/L (>= 20 x 10^9/L hvis lymfominvolvering i benmargen før behandling er funnet) innen 14 dager før behandlingsstart*
- *Merk: Hvis pasienten har cytopenier på grunn av benmargspåvirkning, gjelder ikke disse kravene
- Serumkreatinin på =< 1,5 mg/dL; hvis kreatinin > 1,5 mg/dL må kreatininclearance være > 60 ml/min innen 7 dager før behandling, enten målt eller beregnet med en standard Cockcroft og Gault-formel
- Skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer
- Kvinner i fertil alder (FCBP) må godta pågående graviditetstesting og å bruke prevensjon; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
- Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke prevensjon
- Ingen kjent overfølsomhet overfor murine produkter
- Pasienter må ha normal baseline hjertefunksjon basert på ekkokardiogram eller gated blood pool scan (multigated acquisition scan [MUGA]) med en ejeksjonsfraksjon >= 50 %
- Pasienter som tester positivt for hepatitt C (HepC) antistoffer (Ab) er kvalifisert forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt: bilirubin =< 2 x øvre normalgrense; ALT/AST =< 3 x øvre normalgrense; og klinisk evaluering for å utelukke cirrhose
Spesifikke retningslinjer vil bli fulgt angående inkludering av residiverende/refraktær DLBCL basert på hepatitt B serologisk testing som følger:
- Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negativt, hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) negativt, hepatitt B overflateantistoff (HBsAb) positive pasienter er kvalifisert
- Pasienter som tester positivt for HBsAg er ikke kvalifiserte (uavhengig av andre hepatitt B-serologier)
Pasienter med HBsAg-negativ, men HBcAb-positiv (uavhengig av HBsAb-status) bør få utført en hepatitt B-virus (HBV) deoksyribonukleinsyre (DNA)-testing og protokollkvalifisering bestemmes som følger:
- Hvis HBV DNA er positivt, vil forsøkspersonen bli ekskludert fra studien
- Hvis HBV-DNA er negativt, kan pasienten inkluderes, men må gjennomgå minst annenhver måned HBV DNA-polymerasekjedereaksjon (PCR)-testing fra behandlingsstart gjennom hele behandlingsforløpet
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med non-Hodgkin lymfom (NHL) annet enn DLBCL; inkludert "transformert" DLBCL
- Kjent for å være seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV); en HIV-test er ikke nødvendig for innføring i denne protokollen, men er nødvendig hvis pasienten oppfattes å være i faresonen
- Positiv serologi for HBV definert som en positiv test for HBsAg; i tillegg, hvis negativ for HBsAg, men HBcAb-positiv (uavhengig av HBsAb-status), vil en HepB DNA-test bli utført, og hvis positiv vil personen bli ekskludert
- Pasienter med symptomatisk hjerneinvolvering
- Perifer nevropati av grad 2 eller høyere alvorlighetsgrad som definert av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0; pasienter med grad 2 eller høyere (NCI-Common Toxicity Criteria [CTC]) nevropati
- Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, klinisk signifikant perikardiell sykdom eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi
- Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, aktiv infeksjon, dårlig kontrollert hypertensjon, diabetes mellitus eller andre alvorlige medisinske eller psykiatriske tilstander som kan forstyrre overholdelse av eller fullføring av denne studien
- Gravid eller ammende
- Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner innen 4 uker før innskrivning
- Kjemoterapi innen 3 uker etter den første planlagte studiebehandlingen
- Mindre enn 2 års sykdom fri for annen primær malignitet (annet enn plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden, "in-situ" karsinom i livmorhalsen eller brystet, overfladisk blærekarsinom eller tidligere behandlet lokalisert prostatakreft med normal prostataspesifikk antigen [PSA] nivåer); Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført anti-kreftbehandling, anses av legen å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall og minst 2 år har gått.
- Større operasjon, annet enn diagnostisk kirurgi, innen 2 uker
- Kjent historie med allergi mot Captisol (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib)
- Medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av høydose systemiske kortikosteroider (dvs. doser av prednison høyere enn 10 mg/dag eller tilsvarende)
- Tidligere høydose kjemoterapi (HDC)-ASCT
- Aktivt sentralnervesystem (CNS) sykdom definert som symptomatisk meningeal lymfom eller kjent CNS parenkymalt lymfom; en lumbalpunksjon som viser DLBCL på tidspunktet for registrering til denne studien er ikke utelukkelse for studieregistrering
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling (carfilzomib, rituximab, kjemoterapi)
Pasienter får karfilzomib IV over 10-30 minutter på dag 1, 2, 8 og 9; rituximab IV over 3-8 timer på dag 3; etoposid IV over 1 time på dag 4-6; karboplatin IV over 1 time på dag 5; og ifosfamid IV over 24 timer på dag 5. Behandlingen gjentas hver 21.-28. dag i opptil 3 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
|
Korrelative studier
Gitt IV
Andre navn:
Gitt IV
Andre navn:
Gitt IV
Andre navn:
Korrelative studier
Gitt IV
Andre navn:
Gitt IV
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarfrekvens (PR + CR)
Tidsramme: Kriteriene for tidsmåling er først oppfylt for CR frem til første dato residiverende sykdom er objektivt dokumentert, vurdert opp til 12 uker
|
Total responsrate (CR og PR) etter 3 sykluser med C R ICE hos pasienter i alderen 18 til 75 år med residiverende/refraktær CD20-positiv DLBCL behandlet med rituximab-basert immunkjemoterapi (f.eks. R-CHOP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, etc.) induksjon.
Responsen var basert på modifiserte Cheson-kriterier med fullstendig respons (CR): Alle lesjoner med en lengste diameter ≤ 15 mm eller kort akse ≤ 10 mm (Ikke følbar under den kliniske undersøkelsen, ingen synlig knute på bildediagnostikk, og forsvinning av alle ikke- nodale mållesjoner Eller i tilfelle hypermetabolsk sykdom på baseline PET-skanning, negativ PET-skanning uansett utseende av lesjoner på CT) og partiell respons (PR): ≥ 50 % av summen av produktene av diametrene (SPD) av mållesjonene eller i tilfelle av hypermetabolske lesjoner på baseline PET-skanning, persistens av minst ett PET-positivt sted uten progresjon av andre lesjoner på CT (≥ 50 % av SPD av mållesjoner (eller lengste diameter hvis en enkelt knute) Ingen klinisk forstørret lever eller milt)
|
Kriteriene for tidsmåling er først oppfylt for CR frem til første dato residiverende sykdom er objektivt dokumentert, vurdert opp til 12 uker
|
|
MTD definert som dosen av karfilzomib lagt til standard R-ICE-kjemoterapi som, hvis overskredet, ville sette pasienten i en uønsket risiko for medisinsk uakseptable dosebegrensende toksisiteter (fase I)
Tidsramme: 28 dager
|
28 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Fullstendig responsrate i henhold til International Working Group Response Criteria som rapportert av de reviderte Cheson-kriteriene
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Effektrater ble estimert ved å bruke enkle relative frekvenser.
Fullstendig responsrate etter 3 sykluser med C R ICE hos pasienter i alderen 18 til 75 år med residiverende/refraktær CD20-positiv DLBCL behandlet med rituximab-basert immunkjemoterapi (f.eks. R-CHOP, R-EPOCH, R-HyperCVAD, etc.) induksjon.
Responsen var basert på modifiserte Cheson-kriterier med fullstendig respons (CR): Alle lesjoner med en lengste diameter ≤ 15 mm eller kort akse ≤ 10 mm (Ikke følbar under den kliniske undersøkelsen, ingen synlig knute på bildediagnostikk, og forsvinning av alle ikke- nodale mållesjoner Eller i tilfelle hypermetabolsk sykdom på baseline PET-skanning, negativ PET-skanning uansett utseende av lesjoner på CT) og partiell respons (PR): ≥ 50 % av summen av produktene av diametrene (SPD) av mållesjonene eller i tilfelle av hypermetabolske lesjoner på baseline PET-skanning, vedvaring av minst ett PET-positivt sted uten progresjon av andre lesjoner på CT (≥ 50 % av SPD av mållesjoner (eller lengste diameter hvis en si
|
Inntil 5 år
|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: Fra behandlingsstart til død uansett årsak, vurdert opp til 5 år
|
De estimerte fordelingene av total overlevelse vil bli oppnådd ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
Tilsvarende konfidensintervaller ved bruk av metodikken til Brookmeyer og Crowley vil bli beregnet.
Det antas på forhånd at eventuelle frafallstider vil være ikke-informative når det gjelder sensureringsmekanismen.
Grupper definert av nivåer av kategoriske eller dikotomiserte numeriske demografiske/grunnlinjevariabler vil bli sammenlignet med hensyn til tid-til-hendelse-fordelinger ved å bruke log-rank test.
Cox proporsjonal hazards modellregresjon vil bli brukt for multivariate analyser.
|
Fra behandlingsstart til død uansett årsak, vurdert opp til 5 år
|
|
Farmakokinetikk (PK)/farmakodynamikk (PD) av karfilzomib og standard R-ICE kombinasjonsterapi hos voksne pasienter med residiverende/refraktær diffust stort B-cellet lymfom
Tidsramme: Fordosering like før slutten av infusjonen; og 15 minutter, 30 minutter, 1, 2, 4, 6 timer etter infusjon på kurs 1, dag 1, deretter 24 timer etter kurs 1 infusjon på kurs 1, dag 2 (før dag 2 infusjon)
|
En populasjons-PK/PD-strukturmodell vil bli utviklet for karfilzomib basert på grad av proteasomhemming i forhold til effekt- og toksisitetsendepunkter i den foreslåtte studien med bruk av NONMEM.
Denne modellen vil beskrive den potensielle sammenhengen mellom carfilzomib-eksponering i forhold til proteasomhemming til tidsforløpet av trombocytopeni og nøytropeni som indikatorer på farmakodynamisk respons.
|
Fordosering like før slutten av infusjonen; og 15 minutter, 30 minutter, 1, 2, 4, 6 timer etter infusjon på kurs 1, dag 1, deretter 24 timer etter kurs 1 infusjon på kurs 1, dag 2 (før dag 2 infusjon)
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Inntil 5 år
|
De estimerte fordelingene av progresjonsfri overlevelse vil bli oppnådd ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
Tilsvarende konfidensintervaller ved bruk av metodikken til Brookmeyer og Crowley vil bli beregnet.
Det antas på forhånd at eventuelle frafallstider vil være ikke-informative når det gjelder sensureringsmekanismen.
Grupper definert av nivåer av kategoriske eller dikotomiserte numeriske demografiske/grunnlinjevariabler vil bli sammenlignet med hensyn til tid-til-hendelse-fordelinger ved å bruke log-rank test.
Cox proporsjonal hazards modellregresjon vil bli brukt for multivariate analyser.
|
Inntil 5 år
|
|
Toksisitet ved tilsetning av karfilzomib til R-ICE ved MTD, vurdert av CTEP versjon 4.0 av NCI CTCAE
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Antall deltakere som opplevde alvorlige bivirkninger vurdert av CTEP versjon 4.0 av NCI CTCAE
|
Inntil 5 år
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Grad av proteasomhemming bestemt ved enzymatisk analyse for chymotrypsinlignende aktivitet
Tidsramme: Dag 1-3 selvfølgelig 1
|
Dag 1-3 selvfølgelig 1
|
|
Ex vivo-analyse av sensitivitet av primærtumorceller for forskjellige kombinasjoner av karfilzomib versus bortezomib +/- rituximab
Tidsramme: Grunnlinje
|
Grunnlinje
|
|
Funksjonell aktivitet hos pasienter Mononukleære "effekt"-celler i perifert blod
Tidsramme: Grunnlinje
|
Grunnlinje
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Francisco Hernandez-ILizaliturri, Roswell Park Cancer Institute
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Lymfesykdommer
- Lymfoproliferative lidelser
- Immunproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom, B-celle
- Lymfom
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Lymfom, stor B-celle, diffus
- Aminosyrer, peptider og proteiner
- Proteiner
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Hydrokarboner
- Hydrokarboner, syklisk
- Karbohydrater
- Podofyllotoksin
- Tetrahydronaftalener
- Naftalener
- Polysykliske aromatiske hydrokarboner
- Hydrokarboner, aromatisk
- Polysykliske forbindelser
- Glukosider
- Glykosider
- Antistoffer, monoklonalt
- Antistoffer
- Immunoglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serumglobuliner
- Globuliner
- Koordinasjonskomplekser
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Hydrokarboner, halogenert
- Fosforamider
- Organofosforforbindelser
- Antistoffer, monoklonale, murine-avledede
- Oksaziner
- Syklofosfamid
- Rituximab
- Etoposid
- Karboplatin
- Ifosfamid
- carfilzomib
- CT-P10
Andre studie-ID-numre
- I 240813 (Annen identifikator: Roswell Park Cancer Institute)
- NCI-2013-01784 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01CA136907 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .