卡非佐米、利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷治疗复发或难治性 I-IV 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者
2023年7月24日 更新者：Roswell Park Cancer Institute
卡非佐米加利妥昔单抗加异环磷酰胺加卡铂加依托泊苷 (C-R-ICE) 治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的 I/Ib 期研究
这项 I/Ib 期试验研究卡非佐米与利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷一起给药时的副作用和最佳剂量，并了解它在治疗 I-IV 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中的效果如何返回（复发）或对治疗没有反应（难治性）。
Carfilzomib 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止癌细胞的生长。
单克隆抗体，如利妥昔单抗，可以通过靶向某些细胞以不同方式阻止癌症的生长。
化疗中使用的药物，如异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷，也以不同的方式阻止癌细胞的生长，包括杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。
给予卡非佐米与利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷可能是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的更好治疗方法。
研究概览
地位
主动，不招人
条件
详细说明
主要目标：
- I. 评估卡非佐米与利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷 (C-R-ICE) 联合用药治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性（DLBCL）。 (一期)
- 二。 使用癌症治疗评估计划 (CTEP) 国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准（CTCAE 4.0 版）评估剂量方案的毒性。 (一期)
- 三、 评估卡非佐米（以本研究 I 期确定的最大耐受剂量 [MTD] 给药）联合 R-ICE 挽救疗法治疗复发/难治性 DLBCL 患者的安全性。 (Ib期)
- 四、 在 18 至 75 岁的复发/难治性分化簇 (CD) 患者中，在 3 个周期的 C-R-ICE 后实现 70% 的总体缓解率（完全缓解 [CR] 和部分缓解 [PR]）20-既往接受过基于利妥昔单抗的免疫化疗（例如，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱 [硫酸长春新碱] 和强的松 [R-CHOP]、利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星 [REPOCH]、利妥昔单抗）治疗的阳性 DLBCL，环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷 [R-HyperCVAD] 等）诱导。 (Ib期)
次要目标：
- I. 确定成功动员自体干细胞（即应收集至少 2 x 10^6 CD34+ 细胞/kg）用于自体干细胞移植 (ASCT) 的可行性
- 二。 确定与 C-R-ICE 补救治疗相关的毒性
- 三、 确定 ASCT 后的进展时间 (TTP)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)； CR 患者的无病生存期。
- 四、 确定卡非佐米蛋白酶体抑制程度和反应率与血小板减少症时程之间的药代动力学/药效学关系
- V. 研究卡非佐米和 R-ICE 治疗后生发中心 B 细胞样 (GCB) 和非 GCB 复发/难治性 DLBCL 临床结果的差异
- 六。相关转化研究包括：患者外周血单核“效应”细胞 (PBMC) 的表型/基因型分析和功能活性（即抗体依赖性细胞毒性 [ADCC] 和补体介导的细胞毒性 [CMC]），以及原发性肿瘤细胞对卡非佐米与硼替佐米 +/- 利妥昔单抗的各种组合的敏感性的离体分析；胰凝乳蛋白酶样活性的酶促测定，以确定原发性 DLBCL 患者样本和患者 PBMC 样本中蛋白酶体抑制的程度；将进行探索性分析以确定预测治疗反应的潜在因素。
大纲：这是卡非佐米的 I 期剂量递增研究，随后是 Ib 期研究。
患者在第 1、2、8 和 9 天在 10-30 分钟内静脉内接受卡非佐米 (IV)；第 3 天利妥昔单抗 IV 超过 3-8 小时；第 4-6 天依托泊苷 IV 超过 1 小时；第 5 天卡铂 IV 超过 1 小时；和异环磷酰胺 IV 在第 5 天超过 24 小时。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21-28 天重复治疗最多 3 个疗程。
完成研究治疗后，患者每 4 个月随访 1 年，每 6 个月随访 2 年，然后每年随访 2 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
29
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
New York
-
Buffalo、New York、美国、14263
- Roswell Park Cancer Institute
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 75年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 复发/难治性 CD20 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的组织学确认
- 复发/难治性疾病时的 Ann Arbor I 期至 IV 期 DLBCL 符合条件
- 需要可测量或可评估的疾病；每次计算机断层扫描 (CT) 扫描、其他放射学研究和/或体格检查可测量的肿瘤大小（在二维测量中至少有一个节点测量为 2.25 cm^2）
- 患者必须至少接受过 1 次基于利妥昔单抗的免疫化疗（例如 R-CHOP、R-EPOCH 等）
- >= 大手术后 2 周
- 根据主要研究者 (PI) 的判断，患者不得有任何与先前手术、放疗、化疗或免疫治疗相关的显着毒性
- 预期寿命 >= 3 个月
- 卡诺夫斯基评分 (KS) >= 50
- 开始治疗前 14 天内血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 正常上限的 3.5 倍
- 开始治疗前 14 天内中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L*
- 随机分组前 14 天内血红蛋白 >= 8 g/dL (80 g/L)（受试者可能根据机构指南接受红细胞 [RBC] 输血）*
- 开始治疗前 14 天内血小板计数 >= 50 x 10^9/L（>= 20 x 10^9/L，如果发现治疗前骨髓有淋巴瘤受累）*
- *注意：如果患者因骨髓受累而出现血细胞减少，则这些要求不适用
- 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL；如果肌酐 > 1.5 mg/dL 治疗前 7 天内肌酐清除率必须 > 60 mL/min，使用标准 Cockcroft 和 Gault 公式测量或计算
- 根据联邦、地方和机构指南的书面知情同意书
- 育龄女性 (FCBP) 必须同意正在进行的妊娠测试并采取避孕措施；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
- 男性受试者必须同意采取避孕措施
- 对鼠类产品没有已知的超敏反应
- 患者必须具有基于超声心动图或门控血池扫描（多门采集扫描 [MUGA]）且射血分数 >= 50% 的正常基线心功能
- 如果满足以下所有标准，则丙型肝炎 (HepC) 抗体 (Ab) 检测呈阳性的患者符合条件：胆红素 =< 2 x 正常上限； ALT/AST =< 3 x 正常上限；和临床评估以排除肝硬化
根据乙型肝炎血清学检测纳入复发/难治性 DLBCL 将遵循以下具体指南：
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阴性、乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阴性、乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 阳性患者符合条件
- HBsAg 检测呈阳性的患者不符合条件（无论其他乙型肝炎血清学）
HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性（无论 HBsAb 状态如何）的患者应进行乙型肝炎病毒 (HBV) 脱氧核糖核酸 (DNA) 检测并按如下方式确定方案是否合格：
- 如果 HBV DNA 呈阳性，受试者将被排除在研究之外
- 如果 HBV DNA 为阴性，则可以包括受试者，但必须在整个治疗过程中从治疗开始至少每 2 个月进行一次 HBV DNA 聚合酶链反应 (PCR) 检测
排除标准：
- DLBCL 以外的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者；包括“转化的”DLBCL
- 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈血清反应阳性；进入本协议不需要进行 HIV 检测，但如果患者被认为有风险，则需要进行 HIV 检测
- HBV 血清学阳性定义为 HBsAg 阳性试验；此外，如果 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性（无论 HBsAb 状态如何），将进行 HepB DNA 检测，如果呈阳性，则受试者将被排除
- 有症状的脑受累患者
- 根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版定义的 2 级或更严重的周围神经病变；患有 2 级或更高级别（NCI-通用毒性标准 [CTC]）神经病变的患者
- 入组前 6 个月内心肌梗死、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常、有临床意义的心包疾病或急性缺血的心电图证据
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于活动性感染、控制不佳的高血压、糖尿病或其他可能干扰坚持或完成本研究的严重医学或精神疾病
- 怀孕或哺乳
- 患者在入组前 4 周内接受过其他研究药物
- 在首次预定的研究治疗后 3 周内接受化疗
- 不到 2 年未患另一种原发性恶性肿瘤（皮肤鳞状或基底细胞癌、宫颈或乳腺癌“原位”癌、浅表性膀胱癌或既往治疗过的局限性前列腺癌且前列腺特异性正常）抗原 [PSA] 水平）；如果患者已完成抗癌治疗，则不被视为患有“当前活动性”恶性肿瘤，被医生认为复发风险低于 30% 并且至少已过去 2 年
- 2 周内进行除诊断性手术以外的大手术
- 已知对 Captisol（一种用于溶解卡非佐米的环糊精衍生物）过敏史
- 需要长期使用高剂量全身性皮质类固醇的医疗状况（即强的松剂量高于 10 毫克/天或等效剂量）
- 既往高剂量化疗 (HDC)-ASCT
- 活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病定义为有症状的脑膜淋巴瘤或已知的 CNS 实质淋巴瘤；在注册本研究时腰椎穿刺显示 DLBCL 不排除研究注册
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（卡非佐米、利妥昔单抗、化疗）
患者在第 1、2、8 和 9 天接受卡非佐米 IV 治疗 10-30 分钟；第 3 天 3-8 小时内静脉注射利妥昔单抗；第 4-6 天使用依托泊苷 IV 超过 1 小时；第 5 天使用卡铂 IV 超过 1 小时；第 5 天 24 小时内静脉注射异环磷酰胺。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21-28 天重复一次治疗，最多 3 个疗程。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体缓解率（PR + CR）
大体时间：首次满足 CR 的时间测量标准，直到客观记录复发性疾病的第一个日期，评估长达 12 周
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接受基于利妥昔单抗的免疫化疗（例如，R-CHOP、R-EPOCH、R-HyperCVAD、等）感应。
反应基于具有完全反应 (CR) 的改良 Cheson 标准：所有最长直径 ≤ 15 mm 或短轴 ≤ 10 mm 的病灶（在临床检查期间不可触及，影像学上无可见结节，并且所有非结节靶病灶或在基线 PET 扫描中存在高代谢疾病的情况下，无论 CT 上病灶的外观如何，PET 扫描均为阴性）和部分反应 (PR)：≥ 靶病灶直径乘积 (SPD) 之和的 50%或在基线 PET 扫描显示高代谢病变的情况下，至少有一个 PET 阳性部位持续存在，而 CT 上其他病变没有进展（≥ 目标病变 SPD 的 50%（如果是单个结节，则为最长直径） 无临床扩大肝或脾）
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首次满足 CR 的时间测量标准，直到客观记录复发性疾病的第一个日期，评估长达 12 周
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MTD 定义为在标准 R-ICE 化疗中加入 Carfilzomib 的剂量，如果超过该剂量，患者将面临医学上不可接受的剂量限制毒性的不良风险（I 期）
大体时间：28天
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28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据修订后的 Cheson 标准报告的国际工作组反应标准的完全反应率
大体时间：长达 5 年
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使用简单的相对频率估计有效率。
接受基于利妥昔单抗的免疫化疗（如 R-CHOP、R-EPOCH、R-HyperCVAD 等）诱导治疗的 18 至 75 岁复发/难治性 CD20 阳性 DLBCL 患者在 3 个周期的 C R ICE 后的完全缓解率。
反应基于具有完全反应 (CR) 的改良 Cheson 标准：所有最长直径 ≤ 15 mm 或短轴 ≤ 10 mm 的病灶（在临床检查期间不可触及，影像学上无可见结节，并且所有非结节靶病灶或在基线 PET 扫描中存在高代谢疾病的情况下，无论 CT 上病灶的外观如何，PET 扫描均为阴性）和部分反应 (PR)：≥ 靶病灶直径乘积 (SPD) 之和的 50%或者在基线 PET 扫描中存在高代谢病变的情况下，至少有一个 PET 阳性部位持续存在，而 CT 上其他病变没有进展（≥ 目标病变 SPD 的 50%（或最长直径，如果 si
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长达 5 年
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总生存期
大体时间：从治疗开始到因任何原因死亡，评估长达 5 年
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总生存期的估计分布将使用 Kaplan-Meier 方法获得。
将使用 Brookmeyer 和 Crowley 的方法计算相应的置信区间。
假设任何退出时间在审查机制方面都是非信息性的。
将使用对数秩检验比较按分类或二分数字人口统计/基线变量级别定义的组，以了解事件发生时间分布。
Cox 比例风险模型回归将用于多变量分析。
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从治疗开始到因任何原因死亡，评估长达 5 年
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Carfilzomib 和标准 R-ICE 联合治疗成人复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的药代动力学 (PK)/药效学 (PD)
大体时间：预剂量，就在输液结束之前；在第 1 天第 1 天输注后 15 分钟、30 分钟、1、2、4、6 小时，然后在第 1 天第 1 天输注后 24 小时（第 2 天输注之前）
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在使用 NONMEM 的拟议研究中，将基于与疗效和毒性终点相关的蛋白酶体抑制程度，为卡非佐米开发群体 PK/PD 结构模型。
该模型将描述与蛋白酶体抑制相关的卡非佐米暴露与作为药效学反应指标的血小板减少和中性粒细胞减少时间进程之间的潜在关系。
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预剂量，就在输液结束之前；在第 1 天第 1 天输注后 15 分钟、30 分钟、1、2、4、6 小时，然后在第 1 天第 1 天输注后 24 小时（第 2 天输注之前）
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无进展生存期
大体时间：长达 5 年
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将使用 Kaplan-Meier 方法获得无进展生存期的估计分布。
将使用 Brookmeyer 和 Crowley 的方法计算相应的置信区间。
假设任何退出时间在审查机制方面都是非信息性的。
将使用对数秩检验比较按分类或二分数字人口统计/基线变量级别定义的组，以了解事件发生时间分布。
Cox 比例风险模型回归将用于多变量分析。
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长达 5 年
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在 MTD 下将 Carfilzomib 添加到 R-ICE 的毒性，由 NCI CTCAE 的 CTEP 4.0 版评估
大体时间：长达 5 年
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经历过 NCI CTCAE CTEP 4.0 版评估的严重不良事件的参与者人数
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长达 5 年
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
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胰凝乳蛋白酶样活性酶促测定法测定的蛋白酶体抑制程度
大体时间：第 1-3 天课程 1
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第 1-3 天课程 1
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原发性肿瘤细胞对 Carfilzomib 与 Bortezomib +/- Rituximab 的各种组合的敏感性的体外分析
大体时间：基线
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基线
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患者外周血单核“效应”细胞的功能活动
大体时间：基线
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基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Francisco Hernandez-ILizaliturri、Roswell Park Cancer Institute
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年4月17日
初级完成 (实际的)
2020年6月1日
研究完成 (估计的)
2025年6月1日
研究注册日期
首次提交
2013年10月8日
首先提交符合 QC 标准的
2013年10月8日
首次发布 (估计的)
2013年10月10日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年7月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年7月24日
最后验证
2023年7月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- I 240813 (其他标识符：Roswell Park Cancer Institute)
- NCI-2013-01784 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- R01CA136907 (美国 NIH 拨款/合同)
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