Vaksinasjon med autologe dendrittiske celler lastet med autologt tumorlysat eller homogenat kombinert med immunmodulerende strålebehandling og/eller preleukaferese IFN-alfa hos pasienter med metastatisk melanom: en randomisert "Proof-of-principle" fase II-studie (ABSIDE)

Tittel: Vaksinasjon med autologe dendrittiske celler lastet med autologt tumorlysat eller homogenat kombinert med immunmodulerende strålebehandling og/eller preleukaferese IFN-alfa hos pasienter med metastatisk melanom: en randomisert "proof-of-principle" fase II-studie.

Kort tittel/akronym: ABSIDE (ABScopal effekt-Interferon alfa-DEndritiske celler)

Protokollkode IRST172.02

Fase: fase II klinisk studie

Studiedesign: Randomisert utvalgsdesign, proof of principle studie

Studievarighet: 36 måneder

Studiesenter(e): Monosentrisk (IRCCS IRST Meldola)

Mål:

Primære mål

1. Sikkerhetsvurderinger: for å bestemme sikkerheten til den autologe tumorlysatladede DC-vaksinen i kombinasjon med IFN-alfa og/eller strålebehandling hos pasienter med avansert melanom.
2. Klinisk mål: å velge regimet som har den beste immunrelaterte sykdomskontrollfrekvensen (irDCR) i de forskjellige eksterne immunstimulerende tilstandene brukt i kombinasjoner med autolog tumorlysat-lastet DC-vaksine.
3. Immunologisk mål: å sammenligne mellom de forskjellige behandlingsarmene den immunologiske effekten, definert som andelen av individer som utvikler positiv DTH til ATL og/eller KLH, kombinert med kvantifisering av tumorantigenspesifikke sirkulerende immuneffektorer utført ved IFNalfa-ELISPOT-analyse ved basen linje og etter minst 4 immuniseringer, hvis DTH-analyse ikke vil oppdage forskjeller når det gjelder immunologisk effekt mellom de forskjellige armene.

Antall forsøkspersoner: 24 evaluerbare pasienter

Diagnose og hovedinklusjonskriterier: Pasienter med ikke-resecerbart stadium III eller stadium IV malignt melanom som bærer minst 2 målbare lesjoner, en hvilken som helst linje etter 1. linje Vemurafenib hos pasienter som bærer BRAF mutasjonspositivt melanom og/eller ≥ 2. linje Ipilimumab.

Studieprodukt, dose, rute, regime og varighet av administrering:

Intradermal autolog dendrittiske celle-vaksine lastet med autologt tumorlysat eller homogenat i uke 1, 4 6 og 8 under induksjonsfasen, og hver 4. uke under vedlikeholdsfasen opp til maksimalt 14 vaksinedoser (hver dose etterfulgt av IL-2 3 MU dag 2-6) KOMBINERT ELLER IKKE MED

• IFN-alfa 3 MU daglig i 7 dager før leukaferese OG/ELLER
• Tre daglige doser på 8 Gy opptil 12 Gy levert til ett metastatisk felt mellom vaksinedose 1 og 2 (valgfritt til ett ekstra felt mellom dose 7 og 8) ved bruk av IMRT-IMAT-teknikker.

Statistisk metodikk: RANDOMIZED SELECTION DESIGN ble valgt basert på antakelsen om at immunterapi forventes å være effektiv bare hos pasienter som viser effektiv induksjon av antitumorimmunrespons ("målrettet endepunkt"), noe som gjør det mulig å redusere antallet pasienter som kreves for å evaluere potensiell effekt. av en eksperimentell behandling.

Steinberg og Venzon-tilnærmingen vil bli brukt for å velge en blant ulike behandlingsarmer som verdig videre evaluering. Denne metoden krever at et tilstrekkelig gap i antall svar mellom ulike armer observeres for å begrense sannsynligheten for at den valgte armen faktisk er dårligere med mer enn en likegyldig mengde. Forutsatt en feilsannsynlighet for å velge lavere arm pW =10 %, med 6 pasienter per arm, uavhengig av forventet andel av irOR i hver arm, gapet på 2, den største minimale forskjellen i antall irOR som må observeres for å velg armen med det høyeste antallet irOR, forutsetter at forskjellen mellom høyeste sannsynlighet for respons og maksimum på de gjenværende armene er 15 %. Derfor vil utfall på minst 4/6 mot maksimum på de resterende 3 armene på 2/6, minst 5/6 mot maksimum på de resterende 3 armene på 3/6 og så videre føre til valg av den mest lovende armen på grunnlag av irOR. med en feilsannsynlighet på 10 %. Ellers kunne ingen behandlingsarm anses som bedre enn andre.