Vaccinazione con cellule dendritiche autologhe caricate con lisato o omogenato di tumore autologo in combinazione con radioterapia immunomodulante e/o IFN-alfa preleucaferesi in pazienti con melanoma metastatico: uno studio randomizzato di fase II "prova di principio" (ABSIDE)

Titolo: Vaccinazione con cellule dendritiche autologhe caricate con lisato o omogenato di tumore autologo in combinazione con radioterapia immunomodulante e/o IFN-alfa preleucaferesi in pazienti con melanoma metastatico: uno studio randomizzato di fase II "proof-of-principle".

Titolo breve/Acronimo: ABSIDE (ABScopal effect-Interferon alpha-DEndritic cells)

Codice protocollo IRST172.02

Fase: studio clinico di fase II

Disegno dello studio: disegno di selezione randomizzata, prova dello studio di principio

Durata dello studio: 36 mesi

Centro/i di studio: Monocentrico (IRCCS IRST Meldola)

Obiettivi:

Obiettivi primari

1. Valutazioni di sicurezza: determinare la sicurezza del vaccino DC caricato con lisato tumorale autologo in combinazione con IFN-alfa e/o radioterapia in pazienti con melanoma avanzato.
2. Obiettivo clinico: selezionare il regime che ha il miglior tasso di controllo delle malattie immuno-correlate (irDCR) nelle diverse condizioni immunostimolanti esterne utilizzate in combinazione con il vaccino DC caricato con lisato tumorale autologo.
3. Obiettivo immunologico: confrontare tra i diversi bracci di trattamento l'efficacia immunologica, definita come la proporzione di soggetti che sviluppano DTH positivo per ATL e/o KLH, combinata con la quantificazione degli effettori immunitari circolanti specifici dell'antigene tumorale eseguita mediante analisi IFNalfa-ELISPOT alla base linea e dopo almeno 4 vaccinazioni, se l'analisi DTH non rileverà differenze in termini di efficacia immunologica tra i diversi bracci.

Numero di soggetti: 24 pazienti valutabili

Diagnosi e principali criteri di inclusione: Pazienti con melanoma maligno di stadio III o IV non resecabile portatori di almeno 2 lesioni misurabili, qualsiasi linea dopo Vemurafenib di 1a linea in pazienti portatori di melanoma con mutazione BRAF positiva e/o Ipilimumab ≥ 2a linea.

Prodotto dello studio, dose, via, regime e durata della somministrazione:

Vaccino intradermico a cellule dendritiche autologhe caricato con lisato tumorale autologo o omogenato nelle settimane 1, 4, 6 e 8 durante la fase di induzione e ogni 4 settimane durante la fase di mantenimento fino a un massimo di 14 dosi di vaccino (ciascuna dose seguita da IL-2 3 MU al giorno 2-6) ABBINATO O NON CON

• IFN-alfa 3 MU al giorno per 7 giorni prima della leucaferesi E/O
• Tre dosi giornaliere da 8 Gy fino a 12 Gy erogate a un campo metastatico tra le dosi di vaccino 1 e 2 (opzionale per un campo aggiuntivo tra le dosi 7 e 8) utilizzando tecniche IMRT-IMAT.

Metodologia statistica: Il DISEGNO DI SELEZIONE RANDOMIZED è stato scelto basandosi sul presupposto che l'immunoterapia dovrebbe essere efficace solo nei pazienti che mostrano un'induzione efficiente delle risposte immunitarie antitumorali ("endpoint mirato"), consentendo di ridurre il numero di pazienti necessari per valutare la potenziale efficacia di un trattamento sperimentale.

L'approccio di Steinberg e Venzon verrà impiegato per selezionare uno tra i diversi bracci di trattamento come degno di ulteriore valutazione. Questo metodo richiede che si osservi un adeguato gap nel numero di risposte tra i diversi bracci al fine di limitare la probabilità che il braccio selezionato sia effettivamente inferiore di un valore più che indifferente. Assumendo una probabilità di errore di selezionare pW del braccio inferiore =10%, con 6 pazienti per braccio, indipendentemente dalla proporzione di irOR prevista in ciascun braccio, il divario di 2, la differenza minima più grande nel numero di irOR che deve essere osservata per selezionare il braccio con il maggior numero di irOR, prevede che la differenza tra la probabilità di risposta più alta e quella massima sui bracci rimanenti sia del 15%. Pertanto, risultati di almeno 4/6 rispetto al massimo sui restanti 3 bracci di 2/6, almeno 5/6 rispetto al massimo sui restanti 3 bracci di 3/6 e così via porteranno alla selezione del braccio più promettente sulla base di IROR. con una probabilità di errore del 10% Altrimenti nessun braccio di trattamento potrebbe essere considerato migliore di altri.