Vaccination med autologa dendritiska celler laddade med autologt tumörlysat eller homogenat kombinerat med immunmodulerande strålbehandling och/eller preleukaferes IFN-alfa hos patienter med metastaserande melanom: en randomiserad "Proof-of-principle" fas II-studie (ABSIDE)

Titel: Vaccination med autologa dendritiska celler laddade med autologt tumörlysat eller homogenat kombinerat med immunmodulerande strålbehandling och/eller preleukaferes IFN-alfa hos patienter med metastaserande melanom: en randomiserad "proof-of-principle" fas II-studie.

Kort titel/akronym: ABSIDE (ABScopal effekt-Interferon alfa-DEndritiska celler)

Protokollkod IRST172.02

Fas: fas II klinisk prövning

Studiedesign: Randomiserad urvalsdesign, principstudie

Studietid: 36 månader

Studiecentrum: Monocentric (IRCCS IRST Meldola)

Mål:

Primära mål

1. Säkerhetsbedömningar: för att fastställa säkerheten för det autologa tumörlysatladdade DC-vaccinet i kombination med IFN-alfa och/eller strålbehandling hos patienter med framskridet melanom.
2. Kliniskt mål: att välja den regim som har den bästa immunrelaterade sjukdomskontrollfrekvensen (irDCR) i de olika externa immunstimulerande tillstånden som används i kombinationer med autologt tumörlysat laddat DC-vaccin.
3. Immunologiskt mål: att jämföra den immunologiska effekten mellan de olika behandlingsarmarna, definierad som andelen försökspersoner som utvecklar positiv DTH till ATL och/eller KLH, kombinerat med kvantifiering av tumörantigenspecifika cirkulerande immuneffektorer utförda med IFNalfa-ELISPOT-analys vid basen linje och efter minst 4 immuniseringar, om DTH-analys inte kommer att upptäcka skillnader i termer av immunologisk effektivitet mellan de olika armarna.

Antal försökspersoner: 24 utvärderbara patienter

Diagnos och huvudsakliga inklusionskriterier: Patienter med icke-resekterbart malignt melanom i stadium III eller stadium IV som bär på minst 2 mätbara lesioner, vilken linje som helst efter 1:a raden Vemurafenib hos patienter som bär BRAF-mutationspositivt melanom och/eller ≥ 2:a linjens Ipilimumab.

Studieprodukt, dos, väg, kur och administreringstid:

Intradermalt autologt dendritiska cellvaccin laddat med autologt tumörlysat eller homogenat veckor 1, 4 6 och 8 under induktionsfasen och var fjärde vecka under underhållsfasen upp till maximalt 14 vaccindoser (varje dos följt av IL-2 3 MU dag 2-6) KOMBINERAD ELLER INTE MED

• IFN-alfa 3 MU dagligen i 7 dagar före leukaferes OCH/ELLER
• Tre dagliga doser på 8 Gy upp till 12 Gy levereras till ett metastaserande fält mellan vaccindoserna 1 och 2 (valfritt till ytterligare ett fält mellan doserna 7 och 8) med användning av IMRT-IMAT-tekniker.

Statistisk metod: RANDOMIZED SELECTION DESIGN valdes baserat på antagandet att immunterapi förväntas vara effektiv endast hos patienter som uppvisar effektiv induktion av antitumörimmunsvar ("targeted endpoint"), vilket gör det möjligt att minska antalet patienter som krävs för att utvärdera den potentiella effekten av en experimentell behandling.

Steinbergs och Venzons tillvägagångssätt kommer att användas för att välja en bland olika behandlingsarmar som värdig ytterligare utvärdering. Denna metod kräver att ett adekvat gap i antalet svar mellan olika armar observeras för att begränsa sannolikheten att den valda armen faktiskt är underlägsen med mer än en likgiltig mängd. Om man antar en felsannolikhet för att välja sämre arm pW =10 %, med 6 patienter per arm, oavsett andel förväntad irOR i varje arm, gapet på 2, den största minimala skillnaden i antalet irOR som måste observeras för att välj armen med det högre antalet irOR, förutsätter att skillnaden mellan högsta sannolikheten för svar och maxvärdet på de återstående armarna är 15 %. Därför kommer utfall på minst 4/6 mot det maximala på de återstående 3 armarna av 2/6, minst 5/6 mot det maximala på de återstående 3 armarna av 3/6 och så vidare att leda till valet av den mest lovande armen på grundval av irOR. med en felsannolikhet på 10 % Annars kunde ingen behandlingsarm anses vara bättre än andra.