Randomisert studie av rektal indometacin og papillær spray av epinefrin versus rektal indometacin for å forhindre post-ERCP pankreatitt (INDIEH)

Bakgrunn: Post-ERCP pankreatitt (PEP) er den vanligste komplikasjonen ved endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) med en estimert forekomst på 3-7 % blant pasienter med gjennomsnittlig risiko og 15-20 % blant pasienter med høy risiko for å utvikle PEP. Rundt 500 000 - 700 000 ERCPer utføres årlig i U.S.A. Selv med en beskjeden forekomst på 5 %, resulterer PEP i omtrent 150 millioner dollar i helsekostnader i USA alene.

En nylig landemerkekontrollert studie demonstrerte overlegenheten til rektale ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler - NSAIDs (indometacin) over placebo for å forebygge PEP blant pasienter med høy risiko for PEP. I tillegg ble det vist at adrenalin sprayet på hovedpapillen i tolvfingertarmen reduserer forekomsten av PEP i flere studier. Vår gruppe utførte en nettverksmetaanalyse (NMA) som samtidig sammenlignet 16 legemidler evaluert i 99 randomiserte kontrollerte studier med 25 313 ​​pasienter, for å bestemme deres relative effekt ved å bruke direkte og indirekte sammenligninger. Interessant nok rangerte NMA epinefrin som det medikamentet med best ytelse, etterfulgt av rektale NSAIDs og nafamostat.

Indometacin virker på bukspyttkjertelbetennelse mens epinefrin sprayet på duodenal papilla holder bukspyttkjertelkanalen åpen ved å redusere papillært ødem. Bruk av disse legemidlene i kombinasjon kan potensielt synergistisk redusere eller ytterligere redusere forekomsten av PEP.

Hypotese: En kombinasjon av papillær spray av epinefrin og rektal indometacin er overlegen bruk av rektal indometacin alene, for PEP-profylakse blant pasienter med høy risiko for PEP.

Begrunnelse for prøvestørrelse: Basert på informasjonen fra tidligere kontrollerte studier, antar etterforskerne at PEP-forekomsten vil være 10 % i den rektale NSAID-armen (gruppe A), og den vil reduseres til 5 % ved tilleggsbruk av papillær spray av adrenalin ( gruppe B). Derfor vil totalt 474 pasienter i hver arm, eller 948 pasienter totalt, være nødvendig for å se en 50 % forskjell mellom gruppene med en potens på 0,8 og tosidig alfa på 0,05.

Rekruttering og samtykke: Pasienter som planlegges å gjennomgå ERCP vil bli screenet for pasientbaserte inklusjons-/eksklusjonskriterier og vil få samtykke i det private venteområdet til endoskopienhetene.

Randomiseringsprosedyrer og levering av legemidler: Under ERCP utført i henhold til standard klinisk behandling, hvis endoskopisten fastslår at pasienten oppfyller kriteriene for 'høyrisiko', vil studiekoordinatoren randomisere pasienten til enten gruppe A eller B i en 1: 1 mote ved hjelp av et nettbasert sentralt randomiseringssystem. Randomisering vil bli stratifisert av hvert senter og en tilfeldig varierende blokkstørrelse vil bli brukt. Pasientene vil bli randomisert til enten gruppe A - Pasientene vil motta 20 ml vanlig saltvann sprayet på duodenalpapillen og de omkringliggende områdene av ødem, over en periode på 1 minutt ved bruk av et hvilket som helst ERCP-kanyleringskateter, ved slutten av prosedyren, like før tilbaketrekking av endoskop; etterfulgt av 100 mg rektal indometacin ELLER gruppe B - Pasienter vil motta 20 ml 0,02 % adrenalin sprayet på duodenal papilla og omliggende områder av ødem, over en periode på 1 minutt ved bruk av et hvilket som helst ERCP-kanyleringskateter, ved slutten av prosedyren, bare før tilbaketrekking av endoskop; etterfulgt av 100 mg rektal indometacin.

Statistisk plan: For den statistiske analysen av primært endepunkt vil forskjellen i andel av PEP mellom de to gruppene beregnes ved å stratifisere stedet og ved å kombinere pasienter fra alle steder, som separate analyser. En tosidig p-verdi på <0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant. Alvorlighetsgraden av PEP, dødelighet og andre komplikasjoner relatert til PEP vil også bli sammenlignet mellom de to gruppene. Dataene om risikofaktorer for PEP, forekomst av PEP vil bli brukt for utvikling av PEP-risiko

Charter for data- og sikkerhetsovervåkingsstyre (DSMB): En uavhengig DSMB-monitor for kliniske forsøk (sikkerhetsansvarlig) vil bli dannet bestående av fem endoskopister fra India og USA, med ekspertise innen biostatistikk og klinisk utprøvingsmetodikk. DSMB vil gjennomgå studierelatert dokumentasjon inkludert og ikke begrenset til protokoll, standard driftsprosedyrer, samtykkeskjema, dataregistreringsskjemaer; overvåke studieytelse, vil sikre overholdelse av retningslinjer for god klinisk praksis og regulatoriske krav; og vil gi passende anbefalinger til etterforskerne. Alle uønskede hendelser vil bli rapportert til sikkerhetsansvarlig av studiekoordinatorene ved hvert senter. Blind interimanalyse vil bli utført ved 33 % og 66 % av prøvestørrelsen. Hvis PEP-insidensen eller komplikasjonsfrekvensen er >25 % i noen av behandlingsgruppene, vil DSMB bryte randomiseringskoden og avslutte studien. Ved interimanalyse, dersom det blir funnet en statistisk signifikant forskjell mellom de to gruppene (p<0,001), vil studien avsluttes av etiske hensyn.