Randomiseret forsøg med rektal indomethacin og papillær spray af epinephrin versus rektal indometacin for at forhindre post-ERCP pancreatitis (INDIEH)

Baggrund: Post-ERCP pancreatitis (PEP) er den mest almindelige komplikation ved endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) med en estimeret forekomst på 3-7% blandt gennemsnitsrisikopatienter og 15-20% blandt patienter med høj risiko for at udvikle PEP. Omkring 500.000 - 700.000 ERCP'er udføres årligt i U.S.A. Selv med en beskeden forekomst på 5 % resulterer PEP i cirka 150 millioner dollars i sundhedsomkostninger alene i USA.

Et nyligt skelsættende kontrolleret forsøg viste overlegenheden af ​​rektalt ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel - NSAID'er (indomethacin) i forhold til placebo til at forebygge PEP blandt patienter med høj risiko for PEP. Også epinephrin sprayet på den store duodenale papilla viste sig at reducere forekomsten af ​​PEP i flere undersøgelser. Vores gruppe udførte en netværksmetaanalyse (NMA), som samtidig sammenlignede 16 lægemidler evalueret i 99 randomiserede kontrollerede forsøg med 25.313 patienter for at bestemme deres relative effekt ved hjælp af direkte og indirekte sammenligninger. Interessant nok rangerede NMA epinephrin som det bedst præsterende lægemiddel, efterfulgt af rektale NSAID'er og nafamostat.

Indometacin virker på betændelse i bugspytkirtlen, mens adrenalin sprayet på duodenal papilla holder bugspytkirtlen åben ved at reducere papillært ødem. Brugen af ​​disse lægemidler i kombination kan potentielt synergistisk reducere eller yderligere reducere forekomsten af ​​PEP.

Hypotese: En kombination af papillær spray af epinephrin og rektal indomethacin er bedre end brugen af ​​rektal indomethacin alene til PEP-profylakse blandt patienter med høj risiko for PEP.

Prøvestørrelsesbegrundelse: Baseret på oplysningerne fra tidligere kontrollerede forsøg antager efterforskerne, at PEP-forekomsten vil være 10 % i den rektale NSAID-arm (Gruppe A), og den vil blive reduceret til 5 % ved yderligere brug af papillær spray af adrenalin ( gruppe B). Derfor vil i alt 474 patienter i hver arm eller 948 patienter i alt være forpligtet til at se en 50 % forskel mellem grupperne med en potens på 0,8 og tosidet alfa på 0,05.

Rekruttering og samtykke: Patienter, der er planlagt til at gennemgå ERCP, vil blive screenet for patientbaserede inklusions-/eksklusionskriterier og vil blive givet samtykke i det private venteområde på endoskopienhederne.

Randomiseringsprocedurer og levering af lægemidler: Under ERCP udført i henhold til standard klinisk behandling, hvis endoskopisten fastslår, at patienten opfylder kriterierne for 'højrisiko', vil studiekoordinatoren randomisere patienten til enten gruppe A eller B i en 1: 1 måde ved hjælp af et webbaseret centralt randomiseringssystem. Randomisering vil blive stratificeret af hvert center, og en tilfældigt varierende blokstørrelse vil blive brugt. Patienterne vil blive randomiseret til enten gruppe A - Patienterne vil modtage 20 ml normalt saltvand sprøjtet på duodenalpapillen og de omgivende områder af ødem over en periode på 1 minut ved brug af et hvilket som helst ERCP-kanyleringskateter, ved afslutningen af ​​proceduren, lige før tilbagetrækning af endoskop; efterfulgt af 100 mg rektal indomethacin ELLER Gruppe B - Patienterne vil modtage 20 ml 0,02 % adrenalin sprayet på duodenal papilla og de omkringliggende områder af ødem, over en periode på 1 minut ved brug af et hvilket som helst ERCP-kanyleringskateter, ved afslutningen af ​​proceduren, bare før tilbagetrækning af endoskop; efterfulgt af 100 mg rektal indomethacin.

Statistisk plan: For den statistiske analyse af primært slutpunkt vil forskellen i andel af PEP blandt de to grupper blive beregnet ved at stratificere stedet og ved at kombinere patienter fra alle steder som separate analyser. En tosidet p-værdi på <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Sværhedsgraden af ​​PEP, dødelighed og andre komplikationer relateret til PEP vil også blive sammenlignet mellem de to grupper. Data om risikofaktorer for PEP, forekomst af PEP vil blive brugt til udvikling af PEP-risiko

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) charter: En uafhængig DSMB, klinisk forsøgsmonitor (sikkerhedsansvarlig) vil blive dannet bestående af fem endoskopister fra Indien og USA, med ekspertise i biostatistik og kliniske forsøgsmetoder. DSMB vil gennemgå undersøgelsesrelateret dokumentation, herunder og ikke begrænset til, protokol, standarddriftsprocedurer, samtykkeformular, dataindtastningsformularer; overvåge undersøgelsens ydeevne, vil sikre overholdelse af retningslinjer for god klinisk praksis og regulatoriske krav; og vil fremsætte passende anbefalinger til efterforskerne. Alle uønskede hændelser vil blive rapporteret til sikkerhedsansvarlig af studiekoordinatorerne på hvert center. Blind interim analyse vil blive udført ved 33 % og 66 % af prøvestørrelsen. Hvis PEP-hyppigheden eller komplikationsfrekvensen er >25 % i nogen af ​​behandlingsgrupperne, vil DSMB bryde randomiseringskoden og afslutte undersøgelsen. Hvis der under interimanalyse findes en statistisk signifikant forskel mellem de to grupper (p<0,001), vil undersøgelsen blive afsluttet af etiske overvejelser.