Рандомизированное исследование ректального индометацина и папиллярного спрея адреналина по сравнению с ректальным индометацином для предотвращения панкреатита после ЭРХПГ (INDIEH)

Актуальность: Панкреатит после ЭРХПГ (ПЭП) является наиболее частым осложнением эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) с предполагаемой частотой 3-7% среди пациентов со средним риском и 15-20% среди пациентов с высоким риском развития ПКП. Ежегодно в США проводится около 500 000–700 000 ЭРХПГ. Даже при скромной заболеваемости в 5% ПКП приводит к расходам на здравоохранение примерно в 150 миллионов долларов только в США.

Недавнее знаковое контролируемое исследование продемонстрировало превосходство ректального нестероидного противовоспалительного препарата - НПВП (индометацин) над плацебо в предотвращении ПКП у пациентов с высоким риском ПКП. Кроме того, во многих исследованиях было показано, что распыление адреналина на большой сосочек двенадцатиперстной кишки снижает частоту ПКП. Наша группа провела сетевой метаанализ (NMA), в ходе которого одновременно сравнивали 16 препаратов, оцененных в 99 рандомизированных контролируемых исследованиях с участием 25 313 ​​пациентов, чтобы определить их относительную эффективность с помощью прямых и косвенных сравнений. Интересно, что NMA оценил эпинефрин как наиболее эффективный препарат, за которым следуют ректальные НПВП и нафамостат.

Индометацин действует на воспаление поджелудочной железы, в то время как адреналин, распыляемый на дуоденальный сосочек, поддерживает проток поджелудочной железы открытым, уменьшая отек сосочка. Использование этих препаратов в комбинации потенциально может синергетически снизить или еще больше снизить частоту ПКП.

Гипотеза. Комбинация папиллярного спрея адреналина и ректального индометацина превосходит использование только ректального индометацина для профилактики ПКП у пациентов с высоким риском ПКП.

Обоснование размера выборки. Основываясь на информации из более ранних контролируемых исследований, исследователи предполагают, что частота ПКП составит 10% в группе ректального приема НПВП (группа А) и будет снижена до 5% за счет дополнительного использования папиллярного спрея адреналина ( Группа Б). Таким образом, потребуется 474 пациента в каждой группе или всего 948 пациентов, чтобы увидеть 50%-ную разницу между группами при мощности 0,8 и двусторонней альфа 0,05.

Набор и согласие: пациенты, которым запланировано пройти ЭРХПГ, будут проверены на соответствие критериям включения / исключения на основе пациентов и получат согласие в частной зоне ожидания отделений эндоскопии.

Процедуры рандомизации и введение лекарств: во время ЭРХПГ, выполняемой в соответствии со стандартной клинической помощью, если эндоскопист определяет, что пациент соответствует критериям «высокого риска», координатор исследования рандомизирует пациента в группу A или B в 1: 1 с помощью централизованной системы рандомизации в Интернете. Рандомизация будет стратифицирована каждым центром, и будет использоваться случайно меняющийся размер блока. Пациенты будут рандомизированы в любую группу А. Пациенты получат 20 мл физиологического раствора, распыляемого на дуоденальный сосочек и окружающие области отека в течение 1 минуты с использованием любого канюляционного катетера ЭРХПГ, в конце процедуры, непосредственно перед изъятие эндоскопа; с последующим введением 100 мг индометацина ректально ИЛИ Группа B - пациенты получат 20 мл 0,02% адреналина, распыленного на дуоденальный сосочек и окружающие области отека, в течение 1 минуты с использованием любого канюляционного катетера ЭРХПГ, в конце процедуры, сразу после до извлечения эндоскопа; затем 100 мг индометацина ректально.

Статистический план: Для статистического анализа первичной конечной точки разница в доле ПКП между двумя группами будет рассчитываться путем стратификации сайта и объединения пациентов из всех центров в виде отдельных анализов. Двустороннее p-значение <0,05 будет считаться статистически значимым. Тяжесть ПКП, смертность и другие осложнения, связанные с ПКП, также будут сравниваться между двумя группами. Данные о факторах риска ПКП, заболеваемости ПКП будут использованы для разработки риска ПКП.

Устав совета по мониторингу данных и безопасности (DSMB): будет сформирован независимый DSMB, наблюдатель за клиническими испытаниями (сотрудник по безопасности), состоящий из пяти эндоскопистов из Индии и США, обладающих опытом в области биостатистики и методологии клинических испытаний. DSMB рассмотрит документацию, связанную с исследованием, включая, помимо прочего, протокол, стандартные операционные процедуры, форму согласия, формы ввода данных; контролировать эффективность исследования, обеспечивать соблюдение правил надлежащей клинической практики и нормативных требований; и даст соответствующие рекомендации следователям. Координаторы исследования в каждом центре сообщают обо всех нежелательных явлениях ответственному за безопасность. Слепой промежуточный анализ будет проводиться при 33% и 66% размера выборки. Если частота возникновения ПКП или частота осложнений превышают 25% в любой из групп лечения, DSMB нарушит код рандомизации и прекратит исследование. Если во время промежуточного анализа будет обнаружено статистически значимое различие между двумя группами (p<0,001), исследование будет прекращено по этическим соображениям.