Ensaio randomizado de indometacina retal e spray papilar de epinefrina versus indometacina retal para prevenir pancreatite pós-CPRE (INDIEH)

Introdução: A pancreatite pós-CPRE (PEP) é a complicação mais comum da colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE), com uma incidência estimada de 3-7% entre pacientes de risco médio e 15-20% entre pacientes de alto risco para desenvolver PEP. Cerca de 500.000 - 700.000 CPREs são realizadas anualmente nos EUA. Mesmo com uma incidência modesta de 5%, a PEP resulta em aproximadamente US$ 150 milhões em custos de saúde apenas nos EUA.

Um recente estudo controlado de referência demonstrou a superioridade do antiinflamatório não esteróide retal - AINEs (indometacina) sobre o placebo na prevenção de PEP entre pacientes com alto risco de PEP. Além disso, a epinefrina pulverizada na papila duodenal maior demonstrou reduzir a incidência de PEP em vários estudos. Nosso grupo realizou uma meta-análise de rede (NMA) que comparou simultaneamente 16 medicamentos avaliados em 99 ensaios clínicos randomizados com 25.313 pacientes, para determinar sua eficácia relativa usando comparações diretas e indiretas. Curiosamente, a NMA classificou a epinefrina como a droga com melhor desempenho, seguida pelos AINEs retais e nafamostato.

A indometacina atua na inflamação pancreática, enquanto a epinefrina pulverizada na papila duodenal mantém o ducto pancreático aberto, reduzindo o edema papilar. O uso desses medicamentos em combinação pode potencialmente reduzir sinergicamente ou reduzir ainda mais a incidência de PEP.

Hipótese: Uma combinação de spray papilar de epinefrina e indometacina retal é superior ao uso de indometacina retal isoladamente, para profilaxia de PEP entre pacientes com alto risco de PEP.

Justificativa do tamanho da amostra: Com base nas informações de estudos controlados anteriores, os investigadores assumem que a incidência de PEP será de 10% no braço retal de AINEs (Grupo A) e será reduzida para 5% pelo uso adicional de spray papilar de epinefrina ( Grupo B). Portanto, um total de 474 pacientes em cada braço, ou 948 pacientes no total, será necessário para observar uma diferença de 50% entre os grupos com poder de 0,8 e alfa bilateral de 0,05.

Recrutamento e Consentimento: Os pacientes agendados para CPRE serão triados para os critérios de inclusão/exclusão baseados no paciente e serão consentidos, na área de espera privada das unidades de endoscopia.

Procedimentos de randomização e administração de medicamentos: Durante a CPRE realizada de acordo com o atendimento clínico padrão, se o endoscopista determinar que o paciente atende aos critérios de 'alto risco', o coordenador do estudo randomizará o paciente para o grupo A ou B em 1: 1 usando um sistema de randomização central baseado na web. A randomização será estratificada por cada centro e um tamanho de bloco variando aleatoriamente será usado. Os pacientes serão randomizados para o Grupo A - Os pacientes receberão 20 ml de soro fisiológico pulverizado na papila duodenal e regiões adjacentes de edema, durante um período de 1 minuto usando qualquer cateter de canulação de CPRE, no final do procedimento, pouco antes do retirada do endoscópio; seguido de 100 mg de indometacina retal OU Grupo B - Os pacientes receberão 20 ml de epinefrina 0,02% borrifada na papila duodenal e regiões adjacentes de edema, durante 1 minuto usando qualquer cateter de canulação da CPRE, ao final do procedimento, apenas antes da retirada do endoscópio; seguido de 100 mg de indometacina retal.

Plano estatístico: Para a análise estatística do ponto final primário, a diferença na proporção de PEP entre os dois grupos será calculada estratificando o local e combinando pacientes de todos os locais, como análises separadas. Um valor de p bilateral de <0,05 será considerado estatisticamente significativo. A gravidade da PEP, mortalidade e outras complicações relacionadas à PEP também serão comparadas entre os dois grupos. Os dados sobre os fatores de risco de PEP, incidência de PEP serão usados ​​para o desenvolvimento de risco de PEP

Estatuto do conselho de monitoramento de dados e segurança (DSMB): um DSMB independente, monitor de ensaio clínico (oficial de segurança) será formado por cinco endoscopistas da Índia e dos EUA, com experiência em bioestatística e metodologia de ensaio clínico. O DSMB revisará a documentação relacionada ao estudo, incluindo, entre outros, protocolo, procedimentos operacionais padrão, formulário de consentimento, formulários de entrada de dados; monitorar o desempenho do estudo, garantirá a adesão às diretrizes de boas práticas clínicas e aos requisitos regulamentares; e fará recomendações apropriadas aos investigadores. Todos os eventos adversos serão relatados ao oficial de segurança pelos coordenadores do estudo em cada centro. A análise interina cega será realizada em 33% e 66% do tamanho da amostra. Se a incidência de PEP ou taxa de complicação for >25% em qualquer um dos grupos de tratamento, o DSMB quebrará o código de randomização e encerrará o estudo. Durante a análise interina, se for encontrada uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (p<0,001), o estudo será encerrado por considerações éticas.