Gerandomiseerde studie van rectaal indomethacine en papillaire spray van epinefrine versus rectaal indomethacine om pancreatitis na ERCP te voorkomen (INDIEH)

Achtergrond: Post-ERCP pancreatitis (PEP) is de meest voorkomende complicatie van endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) met een geschatte incidentie van 3-7% bij patiënten met een gemiddeld risico en 15-20% bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van PEP. In de VS worden jaarlijks ongeveer 500.000 - 700.000 ERCP's uitgevoerd. Zelfs met een bescheiden incidentie van 5% resulteert PEP alleen al in de VS in ongeveer $ 150 miljoen aan zorgkosten.

Een recente mijlpaal gecontroleerde studie toonde de superioriteit aan van rectale niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen - NSAID's (indomethacine) ten opzichte van placebo bij het voorkomen van PEP bij patiënten met een hoog risico op PEP. Ook werd in meerdere onderzoeken aangetoond dat epinefrine, gespoten op de belangrijkste duodenale papilla, de incidentie van PEP verminderde. Onze groep voerde een netwerkmeta-analyse (NMA) uit die tegelijkertijd 16 geneesmiddelen vergeleek die in 99 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met 25.313 patiënten werden geëvalueerd, om hun relatieve werkzaamheid te bepalen met behulp van directe en indirecte vergelijkingen. Interessant genoeg rangschikte de NMA epinefrine als het best presterende medicijn, gevolgd door rectale NSAID's en nafamostat.

Indomethacine werkt in op pancreasontsteking, terwijl epinefrine dat op de duodenale papilla wordt gesproeid de ductus pancreaticus open houdt door papillair oedeem te verminderen. Het gebruik van deze geneesmiddelen in combinatie kan mogelijk synergetisch de incidentie van PEP verminderen of verder verminderen.

Hypothese: Een combinatie van papillaire spray van epinefrine en rectaal indomethacine is superieur aan het gebruik van rectaal indomethacine alleen, voor PEP-profylaxe bij patiënten met een hoog risico op PEP.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: Op basis van de informatie uit eerdere gecontroleerde onderzoeken gaan de onderzoekers ervan uit dat de PEP-incidentie 10% zal zijn in de rectale NSAID-arm (groep A) en zal worden verminderd tot 5% door het aanvullende gebruik van papillaire spray van epinefrine ( Groep B). Daarom zijn in totaal 474 patiënten in elke arm, of 948 patiënten in totaal, nodig om een ​​verschil van 50% te zien tussen de groepen met een power van 0,8 en tweezijdige alfa van 0,05.

Werving en toestemming: Patiënten die gepland staan ​​om ERCP te ondergaan, worden gescreend op patiëntgebaseerde inclusie-/exclusiecriteria en krijgen toestemming in de privé-wachtruimte van de endoscopie-afdelingen.

Randomisatieprocedures en toediening van medicijnen: Tijdens ERCP uitgevoerd volgens standaard klinische zorg, als de endoscopist vaststelt dat de patiënt voldoet aan de criteria voor 'hoog risico', zal de studiecoördinator de patiënt randomiseren in groep A of B in een 1: 1 mode met behulp van een webgebaseerd centraal randomisatiesysteem. Randomisatie zal door elk centrum worden gestratificeerd en er zal een willekeurig variërende blokgrootte worden gebruikt. De patiënten worden gerandomiseerd naar Groep A - Patiënten krijgen 20 ml normale zoutoplossing gesproeid op de duodenale papilla en omliggende oedeemgebieden, gedurende een periode van 1 minuut met behulp van een ERCP-canulatiekatheter, aan het einde van de procedure, net voor de terugtrekken van endoscoop; gevolgd door 100 mg rectale indomethacine OF Groep B - Patiënten krijgen 20 ml 0,02% epinefrine gesproeid op de duodenale papilla en omliggende gebieden van oedeem, gedurende een periode van 1 minuut met behulp van een ERCP-canulatiekatheter, aan het einde van de procedure, gewoon vóór het terugtrekken van de endoscoop; gevolgd door 100 mg rectale indomethacine.

Statistisch plan: Voor de statistische analyse van het primaire eindpunt zal het verschil in proportie van PEP tussen de twee groepen worden berekend door de locatie te stratificeren en door patiënten van alle locaties te combineren, als afzonderlijke analyses. Een tweezijdige p-waarde van <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. De ernst van PEP, mortaliteit en andere aan PEP gerelateerde complicaties zullen ook tussen de twee groepen worden vergeleken. De gegevens over de risicofactoren van PEP, de incidentie van PEP zullen worden gebruikt voor de ontwikkeling van het PEP-risico

Handvest voor gegevens- en veiligheidsmonitoring (DSMB): Er zal een onafhankelijke DSMB worden gevormd, monitor voor klinische proeven (veiligheidsfunctionaris), bestaande uit vijf endoscopisten uit India en de VS, met expertise in biostatistiek en methodologie voor klinische proeven. DSMB zal studiegerelateerde documentatie beoordelen, inclusief en niet beperkt tot protocol, standaardwerkprocedures, toestemmingsformulier, gegevensinvoerformulieren; studieprestaties bewaken, ervoor zorgen dat de richtlijnen voor goede klinische praktijken en wettelijke vereisten worden nageleefd; en zal passende aanbevelingen doen aan de onderzoekers. Alle ongewenste voorvallen worden door de studiecoördinatoren van elk centrum aan de veiligheidsfunctionaris gemeld. Geblindeerde tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd op 33% en 66% van de steekproefomvang. Als de PEP-incidentie of het complicatiepercentage >25% is in een van de behandelingsgroepen, zal DSMB de randomisatiecode doorbreken en het onderzoek beëindigen. Als tijdens tussentijdse analyse een statistisch significant verschil wordt gevonden tussen de twee groepen (p<0,001), wordt het onderzoek om ethische overwegingen beëindigd.