Ensayo aleatorizado de indometacina rectal y aerosol papilar de epinefrina versus indometacina rectal para prevenir la pancreatitis posterior a la CPRE (INDIEH)

Antecedentes: La pancreatitis post-CPRE (PEP) es la complicación más común de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) con una incidencia estimada de 3-7% entre pacientes de riesgo promedio y 15-20% entre pacientes con alto riesgo de desarrollar PEP. Anualmente se realizan entre 500 000 y 700 000 CPRE en EE. UU. Incluso con una incidencia modesta del 5 %, la PEP genera aproximadamente $150 millones en costos de atención médica solo en los EE. UU.

Un ensayo controlado histórico reciente demostró la superioridad del fármaco antiinflamatorio no esteroideo rectal - AINE (indometacina) sobre el placebo en la prevención de la PEP entre pacientes con alto riesgo de PEP. Además, se demostró que la epinefrina rociada sobre la papila duodenal mayor reduce la incidencia de PEP en múltiples estudios. Nuestro grupo realizó un metanálisis en red (NMA) que comparó simultáneamente 16 fármacos evaluados en 99 ensayos controlados aleatorios con 25.313 pacientes, para determinar su eficacia relativa mediante comparaciones directas e indirectas. Curiosamente, la NMA clasificó a la epinefrina como el fármaco con mejor rendimiento, seguida por los AINE rectales y el nafamostat.

La indometacina actúa sobre la inflamación pancreática, mientras que la epinefrina rociada sobre la papila duodenal mantiene abierto el conducto pancreático al reducir el edema papilar. El uso de estos medicamentos en combinación puede potencialmente reducir sinérgicamente o reducir aún más la incidencia de PEP.

Hipótesis: una combinación de spray papilar de epinefrina e indometacina rectal es superior al uso de indometacina rectal sola, para la profilaxis de la PEP en pacientes con alto riesgo de PPE.

Justificación del tamaño de la muestra: en base a la información de ensayos controlados anteriores, los investigadores suponen que la incidencia de PEP será del 10 % en el brazo de AINE por vía rectal (Grupo A) y se reducirá al 5 % con el uso adicional del aerosol papilar de epinefrina ( Grupo B). Por lo tanto, se requerirá un total de 474 pacientes en cada brazo, o 948 pacientes en total, para ver una diferencia del 50 % entre los grupos con una potencia de 0,8 y un alfa bilateral de 0,05.

Reclutamiento y consentimiento: los pacientes programados para someterse a una CPRE serán evaluados según los criterios de inclusión/exclusión basados ​​en el paciente y recibirán su consentimiento en la sala de espera privada de las unidades de endoscopia.

Procedimientos de aleatorización y administración de medicamentos: durante la CPRE realizada de acuerdo con la atención clínica estándar, si el endoscopista determina que el paciente cumple los criterios de "alto riesgo", el coordinador del estudio aleatorizará al paciente al grupo A o B en 1: 1 moda utilizando un sistema de aleatorización central basado en la web. La aleatorización se estratificará por cada centro y se utilizará un tamaño de bloque variable al azar. Los pacientes serán asignados aleatoriamente al Grupo A: los pacientes recibirán 20 ml de solución salina normal rociada en la papila duodenal y las regiones circundantes de edema, durante un período de 1 minuto utilizando cualquier catéter de canulación de CPRE, al final del procedimiento, justo antes de la retirada de endoscopio; seguido de 100 mg de indometacina rectal O Grupo B: los pacientes recibirán 20 ml de epinefrina al 0,02 % rociada sobre la papila duodenal y las regiones circundantes de edema, durante un período de 1 minuto usando cualquier catéter de canulación de CPRE, al final del procedimiento, solo antes de la retirada del endoscopio; seguido de 100 mg de indometacina rectal.

Plan estadístico: Para el análisis estadístico del punto final primario, la diferencia en la proporción de PEP entre los dos grupos se calculará estratificando el sitio y combinando pacientes de todos los sitios, como análisis separados. Un valor p bilateral de <0,05 se considerará estadísticamente significativo. La gravedad de la PEP, la mortalidad y otras complicaciones relacionadas con la PEP también se compararán entre los dos grupos. Los datos sobre los factores de riesgo de PEP, la incidencia de PEP se utilizarán para el desarrollo del riesgo de PEP

Estatuto de la junta de monitoreo de datos y seguridad (DSMB): se formará un DSMB independiente, monitor de ensayos clínicos (oficial de seguridad) que constará de cinco endoscopistas de India y EE. UU., con experiencia en bioestadística y metodología de ensayos clínicos. DSMB revisará la documentación relacionada con el estudio, incluidos, entre otros, el protocolo, los procedimientos operativos estándar, el formulario de consentimiento, los formularios de ingreso de datos; monitorear el desempeño del estudio, garantizará el cumplimiento de las pautas de buenas prácticas clínicas y los requisitos reglamentarios; y hará las recomendaciones apropiadas a los investigadores. Todos los eventos adversos serán informados al oficial de seguridad por los coordinadores del estudio en cada centro. Se realizará un análisis intermedio cegado al 33 % y al 66 % del tamaño de la muestra. Si la incidencia de PEP o la tasa de complicaciones es >25 % en cualquiera de los grupos de tratamiento, DSMB romperá el código de aleatorización y terminará el estudio. Durante el análisis intermedio, si se encuentra una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (p<0,001), el estudio se dará por terminado por consideraciones éticas.