Randomiserad studie av rektal indometacin och papillär spray av adrenalin kontra rektal indometacin för att förhindra post-ERCP pankreatit (INDIEH)

Bakgrund: Post-ERCP pankreatit (PEP) är den vanligaste komplikationen av endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) med en uppskattad incidens på 3-7% bland medelriskpatienter och 15-20% bland patienter med hög risk att utveckla PEP. Cirka 500 000 - 700 000 ERCP utförs årligen i U.S.A. Även med en blygsam incidens på 5 % resulterar PEP i cirka 150 miljoner USD i sjukvårdskostnader enbart i USA.

En nyligen genomförd kontrollerad studie visade överlägsenheten hos rektala icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel - NSAID (indometacin) över placebo för att förebygga PEP bland patienter med hög risk för PEP. Dessutom visades epinefrin sprayad på den stora duodenala papillen minska förekomsten av PEP i flera studier. Vår grupp utförde en nätverksmetaanalys (NMA) som samtidigt jämförde 16 läkemedel utvärderade i 99 randomiserade kontrollerade studier med 25 313 ​​patienter, för att fastställa deras relativa effekt med hjälp av direkta och indirekta jämförelser. Intressant nog rankade NMA epinefrin som det bästa läkemedlet, följt av rektala NSAID och nafamostat.

Indometacin verkar på bukspottkörtelinflammation medan epinefrin sprayas på duodenal papill håller bukspottkörtelkanalen öppen genom att minska papillärt ödem. Användning av dessa läkemedel i kombination kan potentiellt synergistiskt minska eller ytterligare minska förekomsten av PEP.

Hypotes: En kombination av papillär spray av epinefrin och rektalt indometacin är överlägsen användningen av enbart rektalt indometacin, för PEP-profylax bland patienter med hög risk för PEP.

Motivering för provstorlek: Baserat på informationen från tidigare kontrollerade prövningar antar utredarna att PEP-incidensen kommer att vara 10 % i den rektala NSAID-armen (Grupp A) och den kommer att reduceras till 5 % genom ytterligare användning av papillär spray av epinefrin ( grupp B). Därför kommer totalt 474 patienter i varje arm, eller totalt 948 patienter, att behöva se en 50 % skillnad mellan grupperna med en styrka på 0,8 och dubbelsidig alfa på 0,05.

Rekrytering och samtycke: Patienter som är schemalagda att genomgå ERCP kommer att screenas för patientbaserade inklusions-/exklusionskriterier och kommer att godkännas i endoskopiavdelningarnas privata vänteområde.

Randomiseringsprocedurer och leverans av läkemedel: Under ERCP utförd enligt standard klinisk vård, om endoskopisten fastställer att patienten uppfyller kriterierna för "högrisk", kommer studiekoordinatorn att randomisera patienten till antingen grupp A eller B i en 1: 1 sätt med hjälp av ett webbaserat centralt randomiseringssystem. Randomisering kommer att stratifieras av varje center och en slumpmässigt varierande blockstorlek kommer att användas. Patienterna kommer att randomiseras till antingen grupp A - Patienterna kommer att få 20 ml normal koksaltlösning sprayad på duodenalpapillen och omgivande ödemregioner, under en period av 1 minut med hjälp av valfri ERCP-kanyleringskateter, i slutet av proceduren, strax före tillbakadragande av endoskop; följt av 100 mg rektalt indometacin ELLER grupp B - Patienterna kommer att få 20 ml 0,02 % adrenalin sprayad på duodenalpapillen och omgivande ödemregioner, under en period av 1 minut med valfri ERCP-kanyleringskateter, i slutet av proceduren, bara innan endoskopet dras tillbaka; följt av 100 mg rektalt indometacin.

Statistisk plan: För den statistiska analysen av primära slutpunkten kommer skillnaden i andel av PEP mellan de två grupperna att beräknas genom att stratifiera platsen och genom att kombinera patienter från alla ställen, som separata analyser. Ett tvåsidigt p-värde på <0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant. Svårighetsgraden av PEP, dödlighet och andra komplikationer relaterade till PEP kommer också att jämföras mellan de två grupperna. Data om riskfaktorer för PEP, förekomst av PEP kommer att användas för utveckling av PEP-risk

Data and Safety Monitoring Board (DSMB) charter: En oberoende DSMB, klinisk prövningsmonitor (säkerhetsansvarig) kommer att bildas bestående av fem endoskopister från Indien och USA, med expertis inom biostatistik och klinisk prövningsmetodik. DSMB kommer att granska studierelaterad dokumentation inklusive och inte begränsat till protokoll, standardförfaranden, samtyckesformulär, datainmatningsformulär; övervaka studieprestanda, kommer att säkerställa efterlevnad av riktlinjer för god klinisk praxis och regulatoriska krav; och kommer att ge lämpliga rekommendationer till utredarna. Alla negativa händelser kommer att rapporteras till säkerhetsansvarig av studiekoordinatorerna vid varje center. Blindad interimsanalys kommer att utföras vid 33 % och 66 % av provstorleken. Om PEP-incidensen eller komplikationsfrekvensen är >25 % i någon av behandlingsgrupperna kommer DSMB att bryta randomiseringskoden och avsluta studien. Under interimsanalys, om en statistiskt signifikant skillnad hittas mellan de två grupperna (p<0,001), kommer studien att avslutas av etiska överväganden.