Randomisierte Studie mit rektalem Indomethacin und papillärem Epinephrin-Spray im Vergleich zu rektalem Indomethacin zur Vorbeugung von Post-ERCP-Pankreatitis (INDIEH)

Hintergrund: Die Post-ERCP-Pankreatitis (PEP) ist die häufigste Komplikation der endoskopisch retrograden Cholangiopankreatographie (ERCP) mit einer geschätzten Inzidenz von 3–7 % bei Patienten mit durchschnittlichem Risiko und 15–20 % bei Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer PEP. In den USA werden jährlich etwa 500.000 bis 700.000 ERCPs durchgeführt. Selbst bei einer bescheidenen Inzidenz von 5 % verursacht PEP allein in den USA etwa 150 Millionen US-Dollar an Gesundheitskosten.

Eine kürzlich durchgeführte bahnbrechende kontrollierte Studie zeigte die Überlegenheit rektaler nichtsteroidaler Antirheumatika – NSAIDs (Indomethacin) gegenüber Placebo bei der Prävention von PEP bei Patienten mit hohem PEP-Risiko. Außerdem wurde in mehreren Studien gezeigt, dass Epinephrin, das auf die große Zwölffingerdarmpapille gesprüht wird, die Inzidenz von PEP reduziert. Unsere Gruppe führte eine Netzwerk-Metaanalyse (NMA) durch, in der gleichzeitig 16 Medikamente verglichen wurden, die in 99 randomisierten kontrollierten Studien mit 25.313 Patienten bewertet wurden, um ihre relative Wirksamkeit durch direkte und indirekte Vergleiche zu bestimmen. Interessanterweise stufte die NMA Epinephrin als das leistungsstärkste Medikament ein, gefolgt von rektalen NSAIDs und Nafamostat.

Indomethacin wirkt auf Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, während Epinephrin, das auf die Zwölffingerdarmpapille gesprüht wird, den Bauchspeicheldrüsengang offen hält, indem es das Papillenödem reduziert. Die Verwendung dieser Arzneimittel in Kombination kann möglicherweise synergistisch die Inzidenz von PEP verringern oder weiter verringern.

Hypothese: Eine Kombination aus papillärem Spray von Epinephrin und rektalem Indomethacin ist der Anwendung von rektalem Indomethacin allein zur PEP-Prophylaxe bei Patienten mit hohem PEP-Risiko überlegen.

Begründung der Stichprobengröße: Basierend auf den Informationen aus früheren kontrollierten Studien gehen die Forscher davon aus, dass die PEP-Inzidenz im rektalen NSAID-Arm (Gruppe A) bei 10 % liegen wird und durch die zusätzliche Verwendung von Epinephrin als Papillenspray auf 5 % reduziert wird ( Gruppe B). Daher sind insgesamt 474 Patienten in jedem Arm oder insgesamt 948 Patienten erforderlich, um einen Unterschied von 50 % zwischen den Gruppen mit einer Trennschärfe von 0,8 und einem zweiseitigen Alpha von 0,05 zu sehen.

Rekrutierung und Zustimmung: Patienten, die für eine ERCP vorgesehen sind, werden auf patientenbasierte Einschluss-/Ausschlusskriterien untersucht und erhalten ihre Zustimmung im privaten Wartebereich der Endoskopieeinheiten.

Randomisierungsverfahren und Verabreichung von Medikamenten: Wenn der Endoskopiker während einer ERCP, die gemäß der klinischen Standardversorgung durchgeführt wird, feststellt, dass der Patient die Kriterien für „hohes Risiko“ erfüllt, wird der Studienkoordinator den Patienten randomisiert entweder Gruppe A oder B in einem 1: 1-Mode mit einem webbasierten zentralen Randomisierungssystem. Die Randomisierung wird nach jedem Zentrum geschichtet, und es wird eine zufällig variierende Blockgröße verwendet. Die Patienten werden randomisiert entweder der Gruppe A zugeordnet. Die Patienten erhalten am Ende des Eingriffs kurz vor dem Eingriff 20 ml normale Kochsalzlösung, die über einen Zeitraum von 1 Minute mit einem beliebigen ERCP-Kanülenkatheter auf die Duodenalpapille und die umgebenden Ödemregionen gesprüht wird Zurückziehen des Endoskops; gefolgt von 100 mg rektalem Indomethacin ODER Gruppe B – Die Patienten erhalten 20 ml 0,02 % Epinephrin, das über einen Zeitraum von 1 Minute mit einem beliebigen ERCP-Kanülenkatheter auf die Duodenalpapille und die umgebenden Ödemregionen gesprüht wird, am Ende des Verfahrens vor dem Zurückziehen des Endoskops; gefolgt von 100 mg rektalem Indomethacin.

Statistischer Plan: Für die statistische Analyse des primären Endpunkts wird der Unterschied im PEP-Anteil zwischen den beiden Gruppen berechnet, indem der Standort stratifiziert und Patienten aus allen Standorten als separate Analysen kombiniert werden. Ein zweiseitiger p-Wert von < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Der Schweregrad von PEP, Mortalität und andere Komplikationen im Zusammenhang mit PEP werden ebenfalls zwischen den beiden Gruppen verglichen. Die Daten zu den Risikofaktoren der PEP, PEP-Inzidenz werden für die Entwicklung des PEP-Risikos verwendet

Charta des Data and Safety Monitoring Board (DSMB): Es wird ein unabhängiger DSMB, Clinical Trial Monitor (Sicherheitsbeauftragter) gebildet, der aus fünf Endoskopikern aus Indien und den USA mit Fachkenntnissen in Biostatistik und Methodik klinischer Studien besteht. DSMB überprüft die studienbezogene Dokumentation, einschließlich und nicht beschränkt auf Protokoll, Standardarbeitsanweisungen, Einverständniserklärung, Dateneingabeformulare; Überwachung der Studienleistung, Sicherstellung der Einhaltung der Richtlinien für gute klinische Praxis und behördlicher Anforderungen; und wird den Ermittlern entsprechende Empfehlungen geben. Alle unerwünschten Ereignisse werden dem Sicherheitsbeauftragten von den Studienkoordinatoren in jedem Zentrum gemeldet. Bei 33 % und 66 % der Probengröße wird eine verblindete Zwischenanalyse durchgeführt. Wenn die PEP-Inzidenz oder Komplikationsrate in einer der Behandlungsgruppen > 25 % beträgt, bricht DSMB den Randomisierungscode und beendet die Studie. Wenn während der Zwischenanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt wird (p < 0,001), wird die Studie aus ethischen Erwägungen abgebrochen.