Randomizowane badanie indometacyny podawanej doodbytniczo i aerozolu brodawkowego epinefryny w porównaniu z indometacyną podawaną doodbytniczo w celu zapobiegania zapaleniu trzustki po ERCP (INDIEH)

Wstęp: Zapalenie trzustki po ERCP (PEP) jest najczęstszym powikłaniem endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ERCP) z częstością szacowaną na 3-7% wśród pacjentów średniego ryzyka i 15-20% wśród pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju PEP. W Stanach Zjednoczonych rocznie wykonuje się około 500 000 - 700 000 ECPW. Nawet przy niewielkiej częstości występowania wynoszącej 5% PEP powoduje około 150 milionów dolarów kosztów opieki zdrowotnej w samych Stanach Zjednoczonych.

Niedawne przełomowe badanie kontrolowane wykazało wyższość doodbytniczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego – NLPZ (indometacyna) nad placebo w zapobieganiu PEP wśród pacjentów z grupy wysokiego ryzyka PEP. W wielu badaniach wykazano również, że epinefryna rozpylana na brodawkę główną dwunastnicy zmniejsza częstość występowania PEP. Nasza grupa przeprowadziła metaanalizę sieciową (NMA), w której jednocześnie porównano 16 leków ocenianych w 99 randomizowanych badaniach kontrolowanych z udziałem 25 313 ​​pacjentów, aby określić ich względną skuteczność za pomocą bezpośrednich i pośrednich porównań. Co ciekawe, NMA uznało epinefrynę za najlepiej działający lek, a następnie doodbytnicze NLPZ i nafamostat.

Indometacyna działa na zapalenie trzustki, podczas gdy epinefryna rozpylona na brodawki dwunastnicy utrzymuje otwarty przewód trzustkowy poprzez zmniejszenie obrzęku brodawkowatego. Stosowanie tych leków w połączeniu może potencjalnie synergistycznie zmniejszyć lub dodatkowo zmniejszyć częstość występowania PEP.

Hipoteza: Kombinacja aerozolu epinefryny i indometacyny podawanej doodbytniczo jest lepsza niż stosowanie samej indometacyny podawanej doodbytniczo w profilaktyce PEP u pacjentów z wysokim ryzykiem PEP.

Uzasadnienie wielkości próby: Na podstawie informacji z wcześniejszych badań kontrolowanych badacze zakładają, że częstość występowania PEP wyniesie 10% w ramieniu doodbytniczym NLPZ (grupa A) i zostanie zmniejszona do 5% dzięki dodatkowemu zastosowaniu epinefryny w brodawkach ( Grupa B). Dlatego łącznie 474 pacjentów w każdym ramieniu, czyli łącznie 948 pacjentów, będzie musiało zobaczyć 50% różnicę między grupami z mocą 0,8 i dwustronną alfa 0,05.

Rekrutacja i wyrażanie zgody: Pacjenci, u których zaplanowano poddanie się ERCP, zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów włączenia/wyłączenia opartych na pacjencie i uzyskają zgodę w prywatnej poczekalni oddziałów endoskopii.

Procedury randomizacji i podawanie leków: Podczas ECPW przeprowadzanego zgodnie ze standardową opieką kliniczną, jeśli endoskopista stwierdzi, że pacjent spełnia kryteria „wysokiego ryzyka”, koordynator badania losowo przydzieli pacjenta do grupy A lub B w 1: 1 moda przy użyciu internetowego centralnego systemu losowania. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy w każdym ośrodku i zastosowany zostanie losowo zmieniający się rozmiar bloku. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z grup A — pacjenci otrzymają 20 ml roztworu soli fizjologicznej rozpylonego na brodawkę dwunastnicy i otaczające ją obszary obrzęku przez okres 1 minuty przy użyciu dowolnego cewnika kaniulacyjnego ERCP, pod koniec zabiegu, tuż przed wycofanie endoskopu; następnie 100 mg indometacyny doodbytniczej LUB Grupa B - Pacjenci otrzymają 20 ml 0,02% epinefryny rozpylonej na brodawkę dwunastnicy i otaczające obszary obrzęku przez okres 1 minuty przy użyciu dowolnego cewnika kaniulacyjnego ERCP, na koniec zabiegu, tylko przed wycofaniem endoskopu; następnie 100 mg doodbytniczej indometacyny.

Plan statystyczny: W przypadku analizy statystycznej pierwszorzędowego punktu końcowego, różnica w proporcjach PEP między dwiema grupami zostanie obliczona poprzez stratyfikację ośrodka i połączenie pacjentów ze wszystkich ośrodków, jako osobne analizy. Dwustronna wartość p <0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie. Nasilenie PEP, śmiertelność i inne powikłania związane z PEP zostaną również porównane w obu grupach. Dane dotyczące czynników ryzyka PEP, częstości występowania PEP zostaną wykorzystane do opracowania ryzyka PEP

Statut rady ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa (DSMB): Utworzona zostanie niezależna DSMB, monitorująca badania kliniczne (oficer ds. bezpieczeństwa), składająca się z pięciu endoskopistów z Indii i USA, posiadających wiedzę specjalistyczną w zakresie biostatystyki i metodologii badań klinicznych. DSMB dokona przeglądu dokumentacji związanej z badaniem, w tym między innymi protokołu, standardowych procedur operacyjnych, formularza zgody, formularzy wprowadzania danych; monitorować wyniki badań, zapewni przestrzeganie wytycznych dobrej praktyki klinicznej i wymogów regulacyjnych; i przedstawi śledczym odpowiednie zalecenia. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą zgłaszane kierownikowi ds. bezpieczeństwa przez koordynatorów badań w każdym ośrodku. Zaślepiona analiza pośrednia zostanie przeprowadzona na 33% i 66% wielkości próby. Jeśli częstość występowania PEP lub odsetek powikłań wynosi >25% w którejkolwiek z leczonych grup, DSMB złamie kod randomizacji i zakończy badanie. Jeśli podczas analizy pośredniej zostanie stwierdzona statystycznie istotna różnica między dwiema grupami (p<0,001), badanie zostanie przerwane ze względów etycznych.