Genoverføring klinisk studie for spinal muskelatrofi type 1
30. august 2022 oppdatert av: Novartis Gene Therapies
Fase I genoverføring klinisk studie for spinal muskelatrofi type 1 leverer AVXS-101
Formålet med denne studien er å evaluere sikkerhet og effekt av intravenøs tilførsel av AVXS-101 som behandling av spinal muskelatrofi Type 1 (SMN1).
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Studien vil evaluere sikkerhet og effekt av genterapi hos pasienter med spinal muskelatrofi type 1 (SMA1). SMA er forårsaket av lave nivåer av survival motor neuron (SMN) protein, og påvirker alle muskler i kroppen. Det finnes ingen effektiv behandling for SMA, og nåværende medikamentell behandling har ikke lyktes med å stabilisere eller reversere denne sykdommen. Bare støttende behandling er for øyeblikket mulig.
Åpen, doseøkende klinisk studie av AVXS-101 injisert intravenøst gjennom en perifer lemvene. Kortsiktig sikkerhet vil bli evaluert over en toårsperiode. Pasientene vil bli testet ved baseline og returnere for oppfølgingsbesøk på dag 7, 14, 21, 30, etterfulgt av én gang hver måned til 12 måneder etter dose, og deretter hver tredje måned gjennom to (2) år etter infusjon. Uplanlagte besøk kan forekomme hvis PI fastslår at de er nødvendige.
Den primære analysen for effekt vil bli vurdert når alle pasienter når 13,6 måneder (en databaselås vil bli utført på tidspunktet da alle pasienter når 13,6 måneder). En oppfølgingssikkerhetsanalyse vil bli fullført på tidspunktet da den siste pasienten når 24 måneder etter dosen.
Etter fullføring av den 2-årige studieperioden, vil pasienter overvåkes årlig i henhold til standard behandling i opptil 15 år.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
15
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Ikke eldre enn 6 måneder (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Seks eller ni måneder gammel og yngre (avhengig av kohort) på dagen for vektorinfusjon med Type 1 SMA som definert av følgende funksjoner:
- Diagnose av SMA basert på genmutasjonsanalyse med bi-alleliske SMN1-mutasjoner (delesjon eller punktmutasjoner) og 2 kopier av SMN2.
- Sykdomsstart ved fødsel opp til 6 måneders alder.
- Hypotoni ved klinisk evaluering med forsinkelse i motoriske ferdigheter, dårlig hodekontroll, rund skulderstilling og hypermobilitet av ledd.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv virusinfeksjon (inkluderer HIV eller serologipositiv for hepatitt B eller C)
- Bruk av invasiv ventilasjonsstøtte (trakeotomi med positivt trykk)* eller pulsoksymetri <95 % metning.
- Pasienter kan settes på ikke-invasiv respiratorstøtte (BiPAP) i mindre enn 16 timer om dagen etter legens eller forskningspersonalets skjønn.
- Samtidig sykdom som etter PI mener skaper unødvendig risiko for genoverføring
- Samtidig bruk av noen av følgende legemidler: legemidler for behandling av myopati eller nevropati, midler som brukes til å behandle diabetes mellitus, eller pågående immunsuppressiv terapi eller immunsuppressiv terapi innen 3 måneder etter oppstart av studien (f. kortikosteroider, cyklosporin, takrolimus, metotreksat, cyklofosfamid, intravenøst immunglobulin, rituximab)
- Pasienter med Anti-AAV9 antistofftitere >1:50 som bestemt ved ELISA-bindende immunanalyse.
- Unormale laboratorieverdier anses som klinisk signifikante (GGT > 3XULN, bilirubin ≥ 3,0 mg/dL, kreatinin ≥ 1,8 mg/dL, Hgb < 8 eller > 18 g/Dl; WBC > 20 000 per cmm) Deltakelse i en nylig klinisk utprøving med SMA-behandling etter PI oppfatning skaper unødvendige risikoer for genoverføring.
- Familien ønsker ikke å opplyse om pasientens studiedeltakelse med primærlege og andre medisinske leverandører.
- Pasient med tegn på aspirasjon basert på en svelgetest og uvillig til å bruke en alternativ metode til oral fôring.
- Pasienter med en enkelt basesubstitusjon i SMN2 (ca.859G>C i ekson 7) vil bli ekskludert basert på antatt mild fenotype.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort 1
6,7 X 10^13 vg/kg AVXS-101 levert en gang gjennom et venekateter satt inn i en perifer vene (n=3)
|
Selvkomplementær AAV9 som bærer SMN-genet under kontroll av en hybrid CMV-forsterker/kylling-β-aktinpromoter
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kohort 2
2,0 X 10^14 vg/kg AVXS-101 levert en gang gjennom et venekateter satt inn i en perifer vene (n=12)
|
Selvkomplementær AAV9 som bærer SMN-genet under kontroll av en hybrid CMV-forsterker/kylling-β-aktinpromoter
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Antall deltakere som opplevde én grad III eller høyere Uventet, behandlingsrelatert toksisitet som presenterer seg med kliniske symptomer og krever medisinsk behandling
Tidsramme: 2 år
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere som har opplevd permanent ventilasjon eller død
Tidsramme: Inntil 13,6 måneders alder
|
Permanent ventilasjon ble definert som kravet om ≥ 16 timers respirasjonsassistanse, inkludert ikke-invasiv ventilasjonsstøtte, per dag kontinuerlig i ≥ 2 uker i fravær av en akutt reversibel sykdom, unntatt perioperativ ventilasjon.
|
Inntil 13,6 måneders alder
|
|
Prosentvis endring fra baseline i gjennomsnittlig poengsum for barnesykehuset i Philadelphia for spedbarnstest av nevromuskulære lidelser (CHOP-INTEND)
Tidsramme: Baseline til 24 måneder etter dose
|
Poengsummen varierer fra 0 til 64, hvor 64 er maksimalt mulig poengsum.
En høyere poengsum er en indikasjon på høyere/bedre motorisk funksjon.
CHOP-INTEND-vurderinger ble avbrutt når pasientene oppnådde høyere funksjonsstatus, slik at antall tilgjengelige datapunkter ble redusert over tid.
|
Baseline til 24 måneder etter dose
|
|
Antall deltakere med vurdert forbedring i motorisk funksjon
Tidsramme: 24 måneder etter dose
|
Forbedring i motorisk funksjon ble bestemt av oppnåelse av utviklingsmessige milepæler, spesielt oppnåelse av evnen til å sitte uten hjelp i minst 30 sekunder, bestemt av fysioterapeut og bekreftet av en uavhengig sentral videoanmelder.
Oppnåelse av funksjonell uavhengig sittestilling ble definert som evnen til å opprettholde en sittestilling uavhengig i minst 30 sekunder som bekreftet per videoevaluering av en ekspert sentral anmelder basert på videoer tatt enten ved planlagte besøk eller gitt av forelder/verge.
|
24 måneder etter dose
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jerry R Mendell, MD, The Research Institute at Nationwide Children's Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Bevan AK, Duque S, Foust KD, Morales PR, Braun L, Schmelzer L, Chan CM, McCrate M, Chicoine LG, Coley BD, Porensky PN, Kolb SJ, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK. Systemic gene delivery in large species for targeting spinal cord, brain, and peripheral tissues for pediatric disorders. Mol Ther. 2011 Nov;19(11):1971-80. doi: 10.1038/mt.2011.157. Epub 2011 Aug 2.
- Bevan AK, Hutchinson KR, Foust KD, Braun L, McGovern VL, Schmelzer L, Ward JG, Petruska JC, Lucchesi PA, Burghes AH, Kaspar BK. Early heart failure in the SMNDelta7 model of spinal muscular atrophy and correction by postnatal scAAV9-SMN delivery. Hum Mol Genet. 2010 Oct 15;19(20):3895-905. doi: 10.1093/hmg/ddq300. Epub 2010 Jul 16.
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Foust KD, Nurre E, Montgomery CL, Hernandez A, Chan CM, Kaspar BK. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat Biotechnol. 2009 Jan;27(1):59-65. doi: 10.1038/nbt.1515. Epub 2008 Dec 21.
- Day JW, Mendell JR, Mercuri E, Finkel RS, Strauss KA, Kleyn A, Tauscher-Wisniewski S, Tukov FF, Reyna SP, Chand DH. Clinical Trial and Postmarketing Safety of Onasemnogene Abeparvovec Therapy. Drug Saf. 2021 Oct;44(10):1109-1119. doi: 10.1007/s40264-021-01107-6. Epub 2021 Aug 12. Erratum In: Drug Saf. 2022 Feb;45(2):191-192.
- Lowes LP, Alfano LN, Arnold WD, Shell R, Prior TW, McColly M, Lehman KJ, Church K, Sproule DM, Nagendran S, Menier M, Feltner DE, Wells C, Kissel JT, Al-Zaidy S, Mendell J. Impact of Age and Motor Function in a Phase 1/2A Study of Infants With SMA Type 1 Receiving Single-Dose Gene Replacement Therapy. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:39-45. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.05.005. Epub 2019 May 13.
- Dabbous O, Maru B, Jansen JP, Lorenzi M, Cloutier M, Guerin A, Pivneva I, Wu EQ, Arjunji R, Feltner D, Sproule DM. Survival, Motor Function, and Motor Milestones: Comparison of AVXS-101 Relative to Nusinersen for the Treatment of Infants with Spinal Muscular Atrophy Type 1. Adv Ther. 2019 May;36(5):1164-1176. doi: 10.1007/s12325-019-00923-8. Epub 2019 Mar 16.
- Al-Zaidy S, Pickard AS, Kotha K, Alfano LN, Lowes L, Paul G, Church K, Lehman K, Sproule DM, Dabbous O, Maru B, Berry K, Arnold WD, Kissel JT, Mendell JR, Shell R. Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy. Pediatr Pulmonol. 2019 Feb;54(2):179-185. doi: 10.1002/ppul.24203. Epub 2018 Dec 12.
- Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW, Lowes L, Alfano L, Berry K, Church K, Kissel JT, Nagendran S, L'Italien J, Sproule DM, Wells C, Cardenas JA, Heitzer MD, Kaspar A, Corcoran S, Braun L, Likhite S, Miranda C, Meyer K, Foust KD, Burghes AHM, Kaspar BK. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
5. mai 2014
Primær fullføring (Faktiske)
15. desember 2017
Studiet fullført (Faktiske)
15. desember 2017
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
23. april 2014
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
23. april 2014
Først lagt ut (Anslag)
25. april 2014
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
15. september 2022
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
30. august 2022
Sist bekreftet
1. august 2022
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Nevrologiske manifestasjoner
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Nevromuskulære sykdommer
- Nevrodegenerative sykdommer
- Nevromuskulære manifestasjoner
- Patologiske tilstander, anatomiske
- Ryggmargssykdommer
- Heredodegenerative lidelser, nervesystemet
- Motor Neuron sykdom
- Muskelatrofi
- Atrofi
- Muskelatrofi, spinal
- Spinal muskelatrofier i barndommen
Andre studie-ID-numre
- AVXS-101-CL-101
- COAV101A12101 (Annen identifikator: Novartis Pharmaceuticals)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .