Géntranszfer klinikai vizsgálat az 1. típusú spinális izomsorvadásra
2022. augusztus 30. frissítette: Novartis Gene Therapies
Fázis I. géntranszfer klinikai vizsgálata 1-es típusú spinális izomsorvadásra, AVXS-101
Ennek a vizsgálatnak a célja az AVXS-101 intravénás beadásának biztonságosságának és hatékonyságának értékelése az 1-es típusú spinális izomsorvadás (SMN1) kezelésében.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
A tanulmány értékelni fogja a génterápia biztonságosságát és hatékonyságát 1-es típusú spinális izomsorvadásban (SMA1) szenvedő betegeknél. Az SMA-t a túlélési motoros neuron (SMN) fehérje alacsony szintje okozza, és a test minden izmára hatással van. Az SMA-ra nincs hatékony kezelés, és a jelenlegi gyógyszeres terápia nem stabilizálja vagy visszafordítja ezt a betegséget. Jelenleg csak támogató ellátás lehetséges.
Nyílt, dózis-eszkalációs klinikai vizsgálat az AVXS-101 perifériás végtagi vénán keresztül intravénásan injektálva. A rövid távú biztonságot két éven keresztül értékelik. A betegeket a kiinduláskor tesztelik, és a 7., 14., 21. és 30. napon vissza kell térni az ellenőrzésre, majd havonta egyszer az adagolást követő 12 hónapig, majd háromhavonta az infúzió beadása után két (2) évig. Előfordulhatnak nem tervezett látogatások, ha a PI úgy ítéli meg, hogy ezek szükségesek.
A hatékonyság elsődleges elemzése akkor kerül értékelésre, amikor minden beteg eléri a 13,6 hónapos életkort (az adatbázis zárolása akkor történik meg, amikor minden beteg eléri a 13,6 hónapos kort). Az utólagos biztonsági elemzés abban az időpontban fejeződik be, amikor az utolsó beteg eléri a 24 hónapot az adagolás után.
A 2 éves vizsgálati időszak befejeztével a betegeket évente ellenőrizni fogják az ellátás standardjának megfelelően legfeljebb 15 évig.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
15
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Egyesült Államok, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Nem régebbi, mint 6 hónap (Gyermek)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Bevételi kritériumok:
Hat vagy kilenc hónapos és fiatalabbak (a kohorsztól függően) az 1-es típusú SMA vektorinfúzió napján, a következő jellemzők szerint:
- Az SMA diagnózisa bi-allél SMN1 mutációkkal (deléciós vagy pontmutációkkal) és 2 SMN2 kópiával végzett génmutációs elemzés alapján.
- A betegség születéskor kezdődik, 6 hónapos korig.
- Klinikai értékelés alapján hipotónia motoros készségek késleltetésével, rossz fejszabályozással, kerek válltartással és az ízületek hipermobilitásával.
Kizárási kritériumok:
- Aktív vírusfertőzés (beleértve a HIV-t vagy a szerológiailag pozitív hepatitis B-re vagy C-re)
- Invazív lélegeztetési támogatás (tracheotómia pozitív nyomással)* vagy pulzoximetria használata <95% telítettség.
- A betegek napi 16 óránál rövidebb ideig non-invazív lélegeztetőgép-támogatásban (BiPAP) helyezhetők, az orvos vagy a kutatószemélyzet döntése alapján.
- Egyidejű betegség, amely a PI véleménye szerint szükségtelen kockázatot jelent a géntranszfer számára
- A következő gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása: myopathia vagy neuropathia kezelésére szolgáló gyógyszerek, diabetes mellitus kezelésére használt szerek, vagy folyamatban lévő immunszuppresszív vagy immunszuppresszív terápia a vizsgálat megkezdését követő 3 hónapon belül (pl. kortikoszteroidok, ciklosporin, takrolimusz, metotrexát, ciklofoszfamid, intravénás immunglobulin, rituximab)
- Azok a betegek, akiknek ELISA kötődési immunoassay-vel meghatározott anti-AAV9 antitest-titere >1:50.
- Klinikailag szignifikánsnak tekintett kóros laboratóriumi értékek (GGT > 3XULN, bilirubin ≥ 3,0 mg/dl, kreatinin ≥ 1,8 mg/dl, Hgb < 8 vagy > 18 g/Dl; WBC > 20 000/cm) Részvétel egy közelmúltban végzett SMA-kezelés klinikai vizsgálatában a PI véleménye szerint szükségtelen kockázatot jelent a géntranszfer számára.
- A család nem akarja nyilvánosságra hozni, hogy a beteg részt vett-e az alapellátó orvosnál és más egészségügyi szolgáltatóknál.
- Nyelési teszt alapján aspiráció jeleit észlelő páciens, aki nem hajlandó a szájon át történő táplálás helyett más módszert alkalmazni.
- Az SMN2-ben egyetlen bázisú szubsztitúcióval rendelkező betegeket (c.859G>C a 7. exonban) kizárjuk az előre jelzett enyhe fenotípus alapján.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: 1. kohorsz
6,7 x 10^13 vg/kg AVXS-101 egyszeri beadása perifériás vénába helyezett vénás katéteren keresztül (n=3)
|
Önkomplementer AAV9, amely az SMN gént hordozza egy hibrid CMV-enhanszer/csirke-β-aktin promoter szabályozása alatt
Más nevek:
|
|
Kísérleti: 2. kohorsz
2,0 x 10^14 vg/kg AVXS-101 egyszeri beadása perifériás vénába helyezett vénás katéteren keresztül (n=12)
|
Önkomplementer AAV9, amely az SMN gént hordozza egy hibrid CMV-enhanszer/csirke-β-aktin promoter szabályozása alatt
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Azon résztvevők száma, akik egy III. fokozatú vagy annál magasabb, nem várt, kezeléssel összefüggő toxicitást tapasztaltak, amely klinikai tünetekkel jár és orvosi kezelést igényel
Időkeret: 2 év
|
2 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Azon résztvevők száma, akik állandó lélegeztetést tapasztaltak vagy meghaltak
Időkeret: 13,6 hónapos korig
|
Permanens lélegeztetést úgy határoztak meg, mint a ≥ 16 órás légzéssegítést, beleértve a non-invazív lélegeztetési támogatást is, naponta ≥ 2 hétig folyamatosan, heveny reverzibilis betegség hiányában, kivéve a perioperatív lélegeztetést.
|
13,6 hónapos korig
|
|
Százalékos változás a kiindulási értékhez képest a philadelphiai gyermekkórház csecsemőtesztjének neuromuszkuláris rendellenességeinek átlagában (CHOP-INTEND)
Időkeret: Kiindulási állapot az adagolást követő 24 hónapig
|
A pontszám 0 és 64 között mozog, ahol a 64 a maximálisan elérhető pontszám.
A magasabb pontszám magasabb/jobb motoros működést jelez.
A CHOP-INTEND értékelést abbahagyták, ha a betegek magasabb funkcionális állapotot értek el, így a rendelkezésre álló adatpontok száma idővel csökkent.
|
Kiindulási állapot az adagolást követő 24 hónapig
|
|
Azon résztvevők száma, akiknek a motoros működése javult
Időkeret: 24 hónappal az adagolás után
|
A motoros funkciók javulását a fejlődési mérföldkövek elérése határozta meg, különösen a legalább 30 másodpercig tartó segítség nélküli ülés képességének elérése, amelyet a fizikoterapeuta határoz meg, és egy független központi videóellenőr megerősítette.
A funkcionális független ülés elérését úgy határozták meg, mint azt a képességet, hogy legalább 30 másodpercig önállóan megtartsanak egy ülő helyzetet, amelyet egy szakértő központi bíráló videós értékelése megerősített a tervezett látogatásokon vagy a szülő/törvényes gyám által készített videók alapján.
|
24 hónappal az adagolás után
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Jerry R Mendell, MD, The Research Institute at Nationwide Children's Hospital
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Bevan AK, Duque S, Foust KD, Morales PR, Braun L, Schmelzer L, Chan CM, McCrate M, Chicoine LG, Coley BD, Porensky PN, Kolb SJ, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK. Systemic gene delivery in large species for targeting spinal cord, brain, and peripheral tissues for pediatric disorders. Mol Ther. 2011 Nov;19(11):1971-80. doi: 10.1038/mt.2011.157. Epub 2011 Aug 2.
- Bevan AK, Hutchinson KR, Foust KD, Braun L, McGovern VL, Schmelzer L, Ward JG, Petruska JC, Lucchesi PA, Burghes AH, Kaspar BK. Early heart failure in the SMNDelta7 model of spinal muscular atrophy and correction by postnatal scAAV9-SMN delivery. Hum Mol Genet. 2010 Oct 15;19(20):3895-905. doi: 10.1093/hmg/ddq300. Epub 2010 Jul 16.
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Foust KD, Nurre E, Montgomery CL, Hernandez A, Chan CM, Kaspar BK. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat Biotechnol. 2009 Jan;27(1):59-65. doi: 10.1038/nbt.1515. Epub 2008 Dec 21.
- Day JW, Mendell JR, Mercuri E, Finkel RS, Strauss KA, Kleyn A, Tauscher-Wisniewski S, Tukov FF, Reyna SP, Chand DH. Clinical Trial and Postmarketing Safety of Onasemnogene Abeparvovec Therapy. Drug Saf. 2021 Oct;44(10):1109-1119. doi: 10.1007/s40264-021-01107-6. Epub 2021 Aug 12. Erratum In: Drug Saf. 2022 Feb;45(2):191-192.
- Lowes LP, Alfano LN, Arnold WD, Shell R, Prior TW, McColly M, Lehman KJ, Church K, Sproule DM, Nagendran S, Menier M, Feltner DE, Wells C, Kissel JT, Al-Zaidy S, Mendell J. Impact of Age and Motor Function in a Phase 1/2A Study of Infants With SMA Type 1 Receiving Single-Dose Gene Replacement Therapy. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:39-45. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.05.005. Epub 2019 May 13.
- Dabbous O, Maru B, Jansen JP, Lorenzi M, Cloutier M, Guerin A, Pivneva I, Wu EQ, Arjunji R, Feltner D, Sproule DM. Survival, Motor Function, and Motor Milestones: Comparison of AVXS-101 Relative to Nusinersen for the Treatment of Infants with Spinal Muscular Atrophy Type 1. Adv Ther. 2019 May;36(5):1164-1176. doi: 10.1007/s12325-019-00923-8. Epub 2019 Mar 16.
- Al-Zaidy S, Pickard AS, Kotha K, Alfano LN, Lowes L, Paul G, Church K, Lehman K, Sproule DM, Dabbous O, Maru B, Berry K, Arnold WD, Kissel JT, Mendell JR, Shell R. Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy. Pediatr Pulmonol. 2019 Feb;54(2):179-185. doi: 10.1002/ppul.24203. Epub 2018 Dec 12.
- Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW, Lowes L, Alfano L, Berry K, Church K, Kissel JT, Nagendran S, L'Italien J, Sproule DM, Wells C, Cardenas JA, Heitzer MD, Kaspar A, Corcoran S, Braun L, Likhite S, Miranda C, Meyer K, Foust KD, Burghes AHM, Kaspar BK. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2014. május 5.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2017. december 15.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2017. december 15.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2014. április 23.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2014. április 23.
Első közzététel (Becslés)
2014. április 25.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2022. szeptember 15.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2022. augusztus 30.
Utolsó ellenőrzés
2022. augusztus 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Neurológiai megnyilvánulások
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Neuromuszkuláris betegségek
- Neurodegeneratív betegségek
- Neuromuszkuláris megnyilvánulások
- Patológiai állapotok, anatómiai
- Gerincvelő-betegségek
- Heredodegeneratív rendellenességek, idegrendszer
- Motoros neuron betegség
- Izomsorvadás
- Sorvadás
- Izomsorvadás, gerinc
- Gyermekkori spinális izomsorvadások
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- AVXS-101-CL-101
- COAV101A12101 (Egyéb azonosító: Novartis Pharmaceuticals)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .