Клинические испытания переноса генов при спинальной мышечной атрофии 1 типа
30 августа 2022 г. обновлено: Novartis Gene Therapies
Фаза I клинических испытаний переноса генов при спинальной мышечной атрофии типа 1 с доставкой AVXS-101
Целью этого исследования является оценка безопасности и эффективности внутривенного введения AVXS-101 для лечения спинальной мышечной атрофии типа 1 (SMN1).
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В исследовании будет оцениваться безопасность и эффективность генной терапии у пациентов со спинальной мышечной атрофией типа 1 (СМА1). СМА вызвана низким уровнем белка выживающих двигательных нейронов (SMN) и поражает все мышцы тела. Эффективного лечения СМА не существует, а текущая медикаментозная терапия не стабилизирует или обращает вспять это заболевание. В настоящее время возможна только поддерживающая терапия.
Открытое клиническое исследование с увеличением дозы AVXS-101, вводимого внутривенно через периферическую вену конечности. Краткосрочная безопасность будет оцениваться в течение двухлетнего периода. Пациентов будут тестировать на исходном уровне и возвращать для последующих посещений на 7, 14, 21, 30 дни, затем один раз в месяц в течение 12 месяцев после введения дозы, а затем каждые три месяца в течение двух (2) лет после инфузии. Незапланированные визиты могут иметь место, если PI определяет, что они необходимы.
Первичный анализ эффективности будет оцениваться, когда все пациенты достигнут возраста 13,6 месяцев (блокировка базы данных будет выполнена в момент времени, когда всем пациентам исполнится 13,6 месяцев). Последующий анализ безопасности будет завершен в момент времени, когда последний пациент достигнет 24 месяцев после введения дозы.
По завершении 2-летнего периода исследования пациенты будут находиться под ежегодным наблюдением в соответствии со стандартом лечения на срок до 15 лет.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
15
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Не старше 6 месяцев (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
Возраст шести или девяти месяцев и младше (в зависимости от когорты) в день введения вектора со СМА типа 1, что определяется следующими признаками:
- Диагноз СМА основан на анализе генных мутаций с биаллельными мутациями SMN1 (делеция или точечные мутации) и 2 копиями SMN2.
- Начало заболевания при рождении до 6-месячного возраста.
- Гипотония по клинической оценке с задержкой двигательных навыков, плохим контролем головы, осанкой круглых плеч и гипермобильностью суставов.
Критерий исключения:
- Активная вирусная инфекция (включая ВИЧ или положительный результат серологии на гепатит B или C)
- Использование инвазивной искусственной вентиляции легких (трахеотомия с положительным давлением)* или пульсоксиметрия <95% сатурации.
- Пациенты могут быть переведены на неинвазивную поддержку вентилятора (BiPAP) менее чем на 16 часов в день по усмотрению их врача или исследовательского персонала.
- Сопутствующее заболевание, которое, по мнению ИП, создает ненужный риск для переноса генов
- Одновременное применение любого из следующих препаратов: препаратов для лечения миопатии или невропатии, препаратов, используемых для лечения сахарного диабета, или продолжающейся иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивной терапии в течение 3 месяцев после начала исследования (например, кортикостероиды, циклоспорин, такролимус, метотрексат, циклофосфамид, внутривенный иммуноглобулин, ритуксимаб)
- Пациенты с титрами антител против AAV9> 1:50, как определено иммуноферментным анализом связывания ELISA.
- Отклонения от нормы лабораторных показателей, считающиеся клинически значимыми (ГГТ > 3 ВГН, билирубин ≥ 3,0 мг/дл, креатинин ≥ 1,8 мг/дл, Hgb < 8 или > 18 г/дл; лейкоциты > 20 000 на см3) Участие в недавнем клиническом исследовании по лечению СМА, которое по мнению ИП создает ненужные риски для переноса генов.
- Семья не хочет раскрывать участие пациента в исследовании с лечащим врачом и другими поставщиками медицинских услуг.
- Пациент с признаками аспирации на основании теста на глотание и не желающий использовать метод, альтернативный пероральному кормлению.
- Пациенты с заменой одного основания в SMN2 (c.859G>C в экзоне 7) будут исключены на основании прогнозируемого легкого фенотипа.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1
6,7 X 10^13 мкг/кг AVXS-101, введенного однократно через венозный катетер, введенный в периферическую вену (n=3)
|
Самокомплементарный AAV9, несущий ген SMN под контролем гибридного энхансера CMV/промотора куриного β-актина
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта 2
2,0 X 10 ^ 14 мкг/кг AVXS-101, доставленный однократно через венозный катетер, введенный в периферическую вену (n=12)
|
Самокомплементарный AAV9, несущий ген SMN под контролем гибридного энхансера CMV/промотора куриного β-актина
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Количество участников, которые испытали одну непредвиденную токсичность III степени или выше, связанную с лечением, которая проявляется клиническими симптомами и требует медицинского лечения
Временное ограничение: 2 года
|
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников, испытавших постоянную вентиляцию легких или смерть
Временное ограничение: До 13,6 мес.
|
Постоянная вентиляция легких определялась как потребность в ≥ 16-часовой респираторной поддержке, включая неинвазивную вентиляционную поддержку, в день непрерывно в течение ≥ 2 недель при отсутствии острого обратимого заболевания, исключая периоперационную вентиляцию.
|
До 13,6 мес.
|
|
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем среднего балла по тесту нервно-мышечных расстройств для младенцев в детской больнице Филадельфии (CHOP-INTEND)
Временное ограничение: От исходного уровня до 24 месяцев после введения дозы
|
Оценка варьируется от 0 до 64, где 64 — максимально возможная оценка.
Более высокий балл свидетельствует о более высокой/лучшей двигательной функции.
Оценки CHOP-INTEND были прекращены, как только пациенты достигли более высокого функционального статуса, поэтому количество доступных точек данных со временем уменьшалось.
|
От исходного уровня до 24 месяцев после введения дозы
|
|
Количество участников с оцененным улучшением двигательной функции
Временное ограничение: 24 месяца после введения дозы
|
Улучшение двигательной функции определялось достижением вех развития, в частности достижением способности сидеть без посторонней помощи в течение не менее 30 секунд, что определялось физиотерапевтом и подтверждалось независимым центральным видеообзорчиком.
Достижение функционального независимого сидения определялось как способность удерживать сидячее положение самостоятельно в течение не менее 30 секунд, что подтверждается видеооценкой, проведенной центральным экспертом-рецензентом на основе видеозаписей, снятых либо во время запланированных посещений, либо предоставленных родителем/законным опекуном.
|
24 месяца после введения дозы
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Jerry R Mendell, MD, The Research Institute at Nationwide Children's Hospital
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Bevan AK, Duque S, Foust KD, Morales PR, Braun L, Schmelzer L, Chan CM, McCrate M, Chicoine LG, Coley BD, Porensky PN, Kolb SJ, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK. Systemic gene delivery in large species for targeting spinal cord, brain, and peripheral tissues for pediatric disorders. Mol Ther. 2011 Nov;19(11):1971-80. doi: 10.1038/mt.2011.157. Epub 2011 Aug 2.
- Bevan AK, Hutchinson KR, Foust KD, Braun L, McGovern VL, Schmelzer L, Ward JG, Petruska JC, Lucchesi PA, Burghes AH, Kaspar BK. Early heart failure in the SMNDelta7 model of spinal muscular atrophy and correction by postnatal scAAV9-SMN delivery. Hum Mol Genet. 2010 Oct 15;19(20):3895-905. doi: 10.1093/hmg/ddq300. Epub 2010 Jul 16.
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Foust KD, Nurre E, Montgomery CL, Hernandez A, Chan CM, Kaspar BK. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat Biotechnol. 2009 Jan;27(1):59-65. doi: 10.1038/nbt.1515. Epub 2008 Dec 21.
- Day JW, Mendell JR, Mercuri E, Finkel RS, Strauss KA, Kleyn A, Tauscher-Wisniewski S, Tukov FF, Reyna SP, Chand DH. Clinical Trial and Postmarketing Safety of Onasemnogene Abeparvovec Therapy. Drug Saf. 2021 Oct;44(10):1109-1119. doi: 10.1007/s40264-021-01107-6. Epub 2021 Aug 12. Erratum In: Drug Saf. 2022 Feb;45(2):191-192.
- Lowes LP, Alfano LN, Arnold WD, Shell R, Prior TW, McColly M, Lehman KJ, Church K, Sproule DM, Nagendran S, Menier M, Feltner DE, Wells C, Kissel JT, Al-Zaidy S, Mendell J. Impact of Age and Motor Function in a Phase 1/2A Study of Infants With SMA Type 1 Receiving Single-Dose Gene Replacement Therapy. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:39-45. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.05.005. Epub 2019 May 13.
- Dabbous O, Maru B, Jansen JP, Lorenzi M, Cloutier M, Guerin A, Pivneva I, Wu EQ, Arjunji R, Feltner D, Sproule DM. Survival, Motor Function, and Motor Milestones: Comparison of AVXS-101 Relative to Nusinersen for the Treatment of Infants with Spinal Muscular Atrophy Type 1. Adv Ther. 2019 May;36(5):1164-1176. doi: 10.1007/s12325-019-00923-8. Epub 2019 Mar 16.
- Al-Zaidy S, Pickard AS, Kotha K, Alfano LN, Lowes L, Paul G, Church K, Lehman K, Sproule DM, Dabbous O, Maru B, Berry K, Arnold WD, Kissel JT, Mendell JR, Shell R. Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy. Pediatr Pulmonol. 2019 Feb;54(2):179-185. doi: 10.1002/ppul.24203. Epub 2018 Dec 12.
- Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW, Lowes L, Alfano L, Berry K, Church K, Kissel JT, Nagendran S, L'Italien J, Sproule DM, Wells C, Cardenas JA, Heitzer MD, Kaspar A, Corcoran S, Braun L, Likhite S, Miranda C, Meyer K, Foust KD, Burghes AHM, Kaspar BK. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
5 мая 2014 г.
Первичное завершение (Действительный)
15 декабря 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
15 декабря 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
23 апреля 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
23 апреля 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
25 апреля 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
15 сентября 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
30 августа 2022 г.
Последняя проверка
1 августа 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Неврологические проявления
- Генетические заболевания, врожденные
- Нервно-мышечные заболевания
- Нейродегенеративные заболевания
- Нервно-мышечные проявления
- Патологические состояния, анатомические
- Заболевания спинного мозга
- Наследственные дегенеративные заболевания, нервная система
- Болезнь двигательных нейронов
- Мышечная атрофия
- Атрофия
- Мышечная Атрофия, Спинальная
- Спинальные мышечные атрофии детского возраста
Другие идентификационные номера исследования
- AVXS-101-CL-101
- COAV101A12101 (Другой идентификатор: Novartis Pharmaceuticals)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .