Ensaio Clínico de Transferência de Genes para Atrofia Muscular Espinhal Tipo 1
30 de agosto de 2022 atualizado por: Novartis Gene Therapies
Ensaio Clínico de Transferência de Gene Fase I para Atrofia Muscular Espinhal Tipo 1 Fornecimento de AVXS-101
O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a eficácia da administração intravenosa de AVXS-101 como tratamento da atrofia muscular espinhal tipo 1 (SMN1).
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O estudo avaliará a segurança e a eficácia da terapia gênica em pacientes com atrofia muscular espinhal tipo 1 (SMA1). A SMA é causada por baixos níveis da proteína do neurônio motor de sobrevivência (SMN) e afeta todos os músculos do corpo. Não há tratamento eficaz para a SMA e a terapia medicamentosa atual não obteve sucesso na estabilização ou reversão dessa doença. Atualmente, apenas cuidados de suporte são possíveis.
Ensaio clínico aberto de escalonamento de dose de AVXS-101 injetado por via intravenosa através de uma veia periférica do membro. A segurança a curto prazo será avaliada durante um período de dois anos. Os pacientes serão testados no início do estudo e retornarão para consultas de acompanhamento nos dias 7, 14, 21 e 30, seguidos de uma vez por mês até 12 meses após a dose e, a seguir, a cada três meses até dois (2) anos após a infusão. Visitas não agendadas podem ocorrer se o PI determinar que são necessárias.
A análise primária de eficácia será avaliada quando todos os pacientes atingirem 13,6 meses de idade (será realizado um bloqueio de banco de dados no momento em que todos os pacientes atingirem 13,6 meses de idade). Uma análise de segurança de acompanhamento será concluída no momento em que o último paciente atingir 24 meses após a dose.
Após a conclusão do período de estudo de 2 anos, os pacientes serão monitorados anualmente de acordo com o padrão de atendimento por até 15 anos.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
15
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Não mais velho que 6 meses (Filho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
Seis ou nove meses de idade e menos (dependendo da coorte) no dia da infusão do vetor com SMA Tipo 1, conforme definido pelas seguintes características:
- Diagnóstico de SMA com base na análise de mutação genética com mutações bialélicas SMN1 (deleção ou mutações pontuais) e 2 cópias de SMN2.
- Início da doença desde o nascimento até os 6 meses de idade.
- Hipotonia por avaliação clínica com atraso nas habilidades motoras, controle pobre da cabeça, postura de ombros arredondados e hipermobilidade das articulações.
Critério de exclusão:
- Infecção viral ativa (inclui HIV ou sorologia positiva para hepatite B ou C)
- Uso de suporte ventilatório invasivo (traqueostomia com pressão positiva)* ou oximetria de pulso <95% de saturação.
- Os pacientes podem ser colocados em suporte ventilatório não invasivo (BiPAP) por menos de 16 horas por dia, a critério de seu médico ou equipe de pesquisa.
- Doença concomitante que, na opinião do PI, cria riscos desnecessários para a transferência de genes
- Uso concomitante de qualquer um dos seguintes medicamentos: medicamentos para tratamento de miopatia ou neuropatia, agentes usados para tratar diabetes mellitus ou terapia imunossupressora contínua ou terapia imunossupressora dentro de 3 meses após o início do estudo (por exemplo, corticosteróides, ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, ciclofosfamida, imunoglobulina intravenosa, rituximabe)
- Pacientes com títulos de anticorpos anti-AAV9 >1:50 conforme determinado por imunoensaio de ligação ELISA.
- Valores laboratoriais anormais considerados clinicamente significativos (GGT > 3XULN, bilirrubina ≥ 3,0 mg/dL , creatinina ≥ 1,8 mg/dL, Hgb < 8 ou > 18 g/Dl; WBC > 20.000 por cmm) Participação em um recente ensaio clínico de tratamento da AME que na opinião do PI cria riscos desnecessários para a transferência de genes.
- A família não quer divulgar a participação do paciente no estudo com o médico de cuidados primários e outros profissionais de saúde.
- Paciente com sinais de aspiração com base no teste de deglutição e sem vontade de usar um método alternativo à alimentação oral.
- Os pacientes com uma única substituição de base em SMN2 (c.859G>C no exon 7) serão excluídos com base no fenótipo leve previsto.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1
6,7 X 10^13 vg/kg de AVXS-101 administrado uma vez por meio de um cateter venoso inserido em uma veia periférica (n=3)
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AAV9 autocomplementar carregando o gene SMN sob o controle de um intensificador de CMV híbrido/promotor de β-actina de galinha
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 2
2,0 X 10^14 vg/kg de AVXS-101 administrado uma vez por meio de um cateter venoso inserido em uma veia periférica (n=12)
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AAV9 autocomplementar carregando o gene SMN sob o controle de um intensificador de CMV híbrido/promotor de β-actina de galinha
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Número de participantes que experimentaram uma toxicidade relacionada ao tratamento imprevista de grau III ou superior que se apresenta com sintomas clínicos e requer tratamento médico
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes que sofreram ventilação permanente ou morte
Prazo: Até 13,6 meses de idade
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A ventilação permanente foi definida como a necessidade de ≥ 16 horas de assistência respiratória, incluindo suporte ventilatório não invasivo, por dia continuamente por ≥ 2 semanas na ausência de doença aguda reversível, excluindo ventilação perioperatória.
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Até 13,6 meses de idade
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Alteração percentual desde a linha de base na pontuação média do teste infantil de distúrbios neuromusculares (CHOP-INTEND) do Hospital Infantil da Filadélfia
Prazo: Linha de base até 24 meses após a dose
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A pontuação varia de 0 a 64, onde 64 é a pontuação máxima possível.
Uma pontuação mais alta é indicativa de função motora superior/melhor.
As avaliações CHOP-INTEND foram descontinuadas assim que os pacientes atingiram um estado funcional mais elevado, de modo que o número de pontos de dados disponíveis diminuiu ao longo do tempo.
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Linha de base até 24 meses após a dose
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Número de participantes com melhora avaliada na função motora
Prazo: 24 meses após a dose
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A melhora na função motora foi determinada pela conquista de marcos de desenvolvimento, especificamente a conquista da capacidade de sentar sem ajuda por pelo menos 30 segundos, determinada pelo fisioterapeuta e confirmada por um revisor de vídeo central independente.
A obtenção do sentar funcional independente foi definida como a capacidade de manter uma posição sentada independentemente por pelo menos 30 segundos, conforme confirmado por avaliação de vídeo por um revisor central especialista com base em vídeos feitos em visitas agendadas ou fornecidos pelos pais/responsáveis legais.
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24 meses após a dose
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Jerry R Mendell, MD, The Research Institute at Nationwide Children's Hospital
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Bevan AK, Duque S, Foust KD, Morales PR, Braun L, Schmelzer L, Chan CM, McCrate M, Chicoine LG, Coley BD, Porensky PN, Kolb SJ, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK. Systemic gene delivery in large species for targeting spinal cord, brain, and peripheral tissues for pediatric disorders. Mol Ther. 2011 Nov;19(11):1971-80. doi: 10.1038/mt.2011.157. Epub 2011 Aug 2.
- Bevan AK, Hutchinson KR, Foust KD, Braun L, McGovern VL, Schmelzer L, Ward JG, Petruska JC, Lucchesi PA, Burghes AH, Kaspar BK. Early heart failure in the SMNDelta7 model of spinal muscular atrophy and correction by postnatal scAAV9-SMN delivery. Hum Mol Genet. 2010 Oct 15;19(20):3895-905. doi: 10.1093/hmg/ddq300. Epub 2010 Jul 16.
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Foust KD, Nurre E, Montgomery CL, Hernandez A, Chan CM, Kaspar BK. Intravascular AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat Biotechnol. 2009 Jan;27(1):59-65. doi: 10.1038/nbt.1515. Epub 2008 Dec 21.
- Day JW, Mendell JR, Mercuri E, Finkel RS, Strauss KA, Kleyn A, Tauscher-Wisniewski S, Tukov FF, Reyna SP, Chand DH. Clinical Trial and Postmarketing Safety of Onasemnogene Abeparvovec Therapy. Drug Saf. 2021 Oct;44(10):1109-1119. doi: 10.1007/s40264-021-01107-6. Epub 2021 Aug 12. Erratum In: Drug Saf. 2022 Feb;45(2):191-192.
- Lowes LP, Alfano LN, Arnold WD, Shell R, Prior TW, McColly M, Lehman KJ, Church K, Sproule DM, Nagendran S, Menier M, Feltner DE, Wells C, Kissel JT, Al-Zaidy S, Mendell J. Impact of Age and Motor Function in a Phase 1/2A Study of Infants With SMA Type 1 Receiving Single-Dose Gene Replacement Therapy. Pediatr Neurol. 2019 Sep;98:39-45. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.05.005. Epub 2019 May 13.
- Dabbous O, Maru B, Jansen JP, Lorenzi M, Cloutier M, Guerin A, Pivneva I, Wu EQ, Arjunji R, Feltner D, Sproule DM. Survival, Motor Function, and Motor Milestones: Comparison of AVXS-101 Relative to Nusinersen for the Treatment of Infants with Spinal Muscular Atrophy Type 1. Adv Ther. 2019 May;36(5):1164-1176. doi: 10.1007/s12325-019-00923-8. Epub 2019 Mar 16.
- Al-Zaidy S, Pickard AS, Kotha K, Alfano LN, Lowes L, Paul G, Church K, Lehman K, Sproule DM, Dabbous O, Maru B, Berry K, Arnold WD, Kissel JT, Mendell JR, Shell R. Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy. Pediatr Pulmonol. 2019 Feb;54(2):179-185. doi: 10.1002/ppul.24203. Epub 2018 Dec 12.
- Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, Arnold WD, Rodino-Klapac LR, Prior TW, Lowes L, Alfano L, Berry K, Church K, Kissel JT, Nagendran S, L'Italien J, Sproule DM, Wells C, Cardenas JA, Heitzer MD, Kaspar A, Corcoran S, Braun L, Likhite S, Miranda C, Meyer K, Foust KD, Burghes AHM, Kaspar BK. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
5 de maio de 2014
Conclusão Primária (Real)
15 de dezembro de 2017
Conclusão do estudo (Real)
15 de dezembro de 2017
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
23 de abril de 2014
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
23 de abril de 2014
Primeira postagem (Estimativa)
25 de abril de 2014
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
15 de setembro de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
30 de agosto de 2022
Última verificação
1 de agosto de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Manifestações Neurológicas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Neurodegenerativas
- Manifestações Neuromusculares
- Condições Patológicas, Anatômicas
- Doenças da Medula Espinhal
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Doença do neurônio motor
- Atrofia Muscular
- Atrofia
- Atrofia Muscular Espinhal
- Atrofias Musculares Espinhais da Infância
Outros números de identificação do estudo
- AVXS-101-CL-101
- COAV101A12101 (Outro identificador: Novartis Pharmaceuticals)
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