Randomisert utprøving av maternal progesteronterapi

I USA er omtrent 1 av 100 nyfødte diagnostisert med medfødt hjertesykdom (CHD). Mange av disse nyfødte (25%-35%) vil trenge enten korrigerende eller palliativ åpen hjertekirurgi. Så sent som på 1960-tallet overlevde bare 20 % av nyfødte med kritisk CHD til voksen alder. I dag, takket være bedre diagnostiske teknologier og metoder (inkludert prenatal diagnose), fremskritt innen kirurgi og forbedret postoperativ behandling, er tidlig overlevelse over 90 %. Med forbedrede tidlige utfall har imidlertid kommet den nøkterne erkjennelsen av at det er en vedvarende risiko for sen dødelighet, samt betydelig sykelighet for disse barna. Spesielt er nevroutviklingshemming nå anerkjent som den vanligste komplikasjonen av kritisk CHD (dvs. de pasientene som trenger hjertekirurgi i spedbarnsalderen) og har den mest negative innvirkningen på livskvalitet, akademiske prestasjoner og mulighet for uavhengighet som voksen.

Den endrede føtale hemodynamikken sekundært til CHD fører til redusert blodstrøm og/eller oksygentilførsel til fosterhjernen. I sin tur resulterer denne svekkelsen i blodstrøm og oksygenering i nedsatt hjernevekst og endret strukturell og cellulær modning, spesielt av den hvite substansen. Foster-MR-studier har vist at i løpet av tredje trimester, normalt en tid med rask hjernevekst og utvikling, klarer ikke hjernen til spedbarn med CHD å vokse i samme hastighet som hjernen til fostre uten CHD. Denne vekstforsinkelsen resulterer i mikrocefali, umodne cellulære elementer av den hvite substansen og redusert kortikal folding ved fødselen. Det har blitt påvist at hjerneumodenhet ved fødsel er en primær hovedrisikofaktor som ligger til grunn for hypoksisk-iskemisk hjerneskade og påfølgende nevroutviklingshemming hos over 50 % av spedbarn etter operasjon for CHD. I tillegg er det økende bevis i CHD-populasjonen for at selv sent preterm fødsel (før 39 uker GA) er assosiert med økt dødelighet, økt perioperativ sykelighet og verre nevroutviklingsutfall.

Progesteron er et essensielt hormon i forekomst og vedlikehold av graviditet. Progesteronadministrasjon har også vist seg å være nevrobeskyttende i en rekke kliniske situasjoner, inkludert traumatisk hjerneskade (TBI). Kjønnssteroidhormoner, inkludert progesteron, er kritisk involvert i aksonal myelinisering, og danner grunnlaget for tilkobling av hvit substans i sentralnervesystemet (CNS). Progesteron og dets metabolitter fremmer ikke bare levedyktigheten og regenereringen av nevroner, men virker også på myelinerende gliacelleoligodendrocytter i CNS og spiller en viktig rolle i dannelsen av myelinskjeder. Progesteron har også vist seg å øke myelinisering og forbedre modning av umodne oligodendrocytter stamceller til modne oligodendrocytter, som er mer motstandsdyktige mot hypoksisk/iskemisk skade. Terapeutisk administrering av progesteron har også vist seg å forhindre prematur fødsel. Dermed er det to potensielle mekanismer som prenatal progesteronterapi kan forbedre nevroutviklingsresultater hos nyfødte med CHD: 1) en direkte nevrobeskyttende effekt, og 2) redusere forekomsten av for tidlig fødsel.

Studiemål

Primær: Utvikle foreløpige bevis for å støtte en multi-institusjonell studie for å avgjøre om, hos kvinner som bærer fostre (mor-føtal dyade) med CHD, profylaktisk vaginal naturlig progesteronterapi er nevrobeskyttende, og sammenlignet med placebo forbedrer nevroutviklingsresultatene ved 18 måneders alder.

Sekundært: Utvikle foreløpige bevis for å støtte en multi-institusjonell studie for å avgjøre om, hos kvinner som bærer fostre (mor-føtal dyade) med CHD, profylaktisk vaginal naturlig progesteronterapi er nevrobeskyttende, og sammenlignet med placebo:

1. forbedrer fosterets hjernevekst og modning,
2. øker myeliniseringen under fosterets hjerneutvikling,
3. reduserer preoperativ hjerneskade, og
4. reduserer postoperativ hvit substans skade.