Ensaio randomizado de terapia materna com progesterona

Nos Estados Unidos, aproximadamente 1 em cada 100 recém-nascidos é diagnosticado com doença cardíaca congênita (DCC). Muitos desses recém-nascidos (25%-35%) precisarão de cirurgia cardíaca aberta corretiva ou paliativa. Até a década de 1960, apenas 20% dos recém-nascidos com DCC crítica sobreviviam até a idade adulta. Hoje, graças a melhores tecnologias e métodos de diagnóstico (incluindo diagnóstico pré-natal), avanços na cirurgia e melhor cuidado pós-operatório, a sobrevida precoce é superior a 90%. No entanto, com os melhores resultados iniciais, veio o reconhecimento preocupante de que existe um risco contínuo de mortalidade tardia, bem como morbidade significativa para essas crianças. Em particular, a deficiência do neurodesenvolvimento é agora reconhecida como a complicação mais comum da DCC crítica (i.e. aqueles pacientes que necessitam de cirurgia cardíaca na infância) e tem o impacto mais negativo na qualidade de vida, desempenho acadêmico e oportunidade de independência quando adulto.

A hemodinâmica fetal alterada secundária à DCC leva à diminuição do fluxo sanguíneo e/ou fornecimento de oxigênio ao cérebro fetal. Por sua vez, essa deficiência no fluxo sanguíneo e na oxigenação resulta em crescimento cerebral prejudicado e maturação estrutural e celular alterada, particularmente da substância branca. Estudos de ressonância magnética fetal mostraram que durante o terceiro trimestre, normalmente um período de rápido crescimento e desenvolvimento do cérebro, os cérebros de bebês com DCC não crescem na mesma taxa que os cérebros de fetos sem DCC. Esse atraso no crescimento resulta em microcefalia, elementos celulares imaturos da substância branca e diminuição do dobramento cortical ao nascimento. Foi demonstrado que a imaturidade do cérebro no nascimento é um importante fator de risco primário subjacente à lesão cerebral hipóxica-isquêmica e subsequente deficiência do neurodesenvolvimento observada em mais de 50% dos bebês após cirurgia para DCC. Além disso, há evidências crescentes na população de DC de que mesmo o nascimento pré-termo tardio (antes de 39 semanas de idade gestacional) está associado ao aumento da mortalidade, aumento da morbidade perioperatória e piores resultados do neurodesenvolvimento.

A progesterona é um hormônio essencial na ocorrência e manutenção da gravidez. A administração de progesterona também demonstrou ser neuroprotetora em uma variedade de situações clínicas, incluindo traumatismo cranioencefálico (TCE). Os hormônios esteróides sexuais, incluindo a progesterona, estão criticamente envolvidos na mielinização axonal, formando a base da conectividade da substância branca no sistema nervoso central (SNC). A progesterona e seus metabólitos não apenas promovem a viabilidade e regeneração dos neurônios, mas também atuam nos oligodendrócitos das células gliais mielinizantes no SNC e desempenham um papel importante na formação das bainhas de mielina. A progesterona também demonstrou aumentar a mielinização e aumentar a maturação de células progenitoras de oligodendrócitos imaturos em oligodendrócitos maduros, que são mais resistentes a lesões hipóxicas/isquêmicas. A administração terapêutica de progesterona também demonstrou prevenir o nascimento prematuro. Assim, existem dois mecanismos potenciais pelos quais a terapia pré-natal com progesterona pode melhorar os resultados do neurodesenvolvimento em recém-nascidos com DCC: 1) um efeito neuroprotetor direto e 2) diminuindo a ocorrência de parto prematuro.

Objetivos do estudo

Primário: Desenvolver evidências preliminares para apoiar um estudo multi-institucional para determinar se, em mulheres portadoras de fetos (díade materno-fetal) com DCC, a terapia profilática vaginal com progesterona natural é neuroprotetora e, comparada ao placebo, melhora os resultados do neurodesenvolvimento aos 18 meses de idade.

Secundário: Desenvolver evidências preliminares para apoiar um estudo multi-institucional para determinar se, em mulheres grávidas de fetos (díade materno-fetal) com DCC, a terapia profilática vaginal com progesterona natural é neuroprotetora e comparada ao placebo:

1. melhora o crescimento e a maturação do cérebro fetal,
2. aumenta a mielinização durante o desenvolvimento do cérebro fetal,
3. reduz a lesão cerebral pré-operatória da substância branca e
4. reduz a lesão da substância branca pós-operatória.