Ensayo aleatorizado de terapia con progesterona materna

En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 100 recién nacidos es diagnosticado con cardiopatía congénita (CHD). Muchos de estos recién nacidos (25%-35%) requerirán cirugía a corazón abierto correctiva o paliativa. Tan recientemente como en la década de 1960, solo el 20% de los recién nacidos con cardiopatía coronaria crítica sobrevivieron hasta la edad adulta. En la actualidad, gracias a mejores tecnologías y métodos de diagnóstico (incluido el diagnóstico prenatal), avances en cirugía y mejores cuidados posoperatorios, la supervivencia temprana supera el 90 %. Sin embargo, con la mejora de los resultados tempranos ha llegado el reconocimiento aleccionador de que existe un riesgo continuo de mortalidad tardía, así como una morbilidad significativa para estos niños. En particular, la discapacidad del neurodesarrollo ahora se reconoce como la complicación más común de la cardiopatía coronaria crítica (es decir, aquellos pacientes que requieren cirugía cardíaca en la infancia) y tiene el impacto más negativo en la calidad de vida, el rendimiento académico y la oportunidad de independencia en la edad adulta.

La hemodinámica fetal alterada secundaria a la CHD conduce a una disminución del flujo sanguíneo y/o del suministro de oxígeno al cerebro fetal. A su vez, este deterioro en el flujo sanguíneo y la oxigenación da como resultado un crecimiento cerebral deficiente y una maduración estructural y celular alterada, particularmente de la sustancia blanca. Los estudios de resonancia magnética fetal han demostrado que durante el tercer trimestre, normalmente un período de rápido crecimiento y desarrollo del cerebro, los cerebros de los bebés con CHD no crecen al mismo ritmo que los cerebros de los fetos sin CHD. Este retraso en el crecimiento da como resultado microcefalia, elementos celulares inmaduros de la sustancia blanca y disminución del plegamiento cortical al nacer. Se ha demostrado que la inmadurez del cerebro al nacer es un factor de riesgo primario importante que subyace a la lesión cerebral hipóxica-isquémica de la sustancia blanca y la subsiguiente discapacidad del neurodesarrollo que se observa en más del 50 % de los lactantes después de la cirugía por cardiopatía coronaria. Además, cada vez hay más pruebas en la población con CHD de que incluso el parto prematuro tardío (antes de las 39 semanas de EG) se asocia con una mayor mortalidad, una mayor morbilidad perioperatoria y peores resultados del desarrollo neurológico.

La progesterona es una hormona esencial en la ocurrencia y mantenimiento del embarazo. También se ha demostrado que la administración de progesterona es neuroprotectora en una variedad de situaciones clínicas, incluida la lesión cerebral traumática (TBI). Las hormonas esteroides sexuales, incluida la progesterona, están involucradas de manera crítica en la mielinización axonal, formando la base de la conectividad de la materia blanca en el sistema nervioso central (SNC). La progesterona y sus metabolitos no solo promueven la viabilidad y la regeneración de las neuronas, sino que también actúan sobre los oligodendrocitos de células gliales mielinizantes en el SNC y desempeñan un papel importante en la formación de vainas de mielina. También se ha demostrado que la progesterona aumenta la mielinización y mejora la maduración de las células progenitoras de oligodendrocitos inmaduros a oligodendrocitos maduros, que son más resistentes a la lesión hipóxica/isquémica. También se ha demostrado que la administración terapéutica de progesterona previene el parto prematuro. Por lo tanto, existen dos mecanismos potenciales por los cuales la terapia de progesterona prenatal puede mejorar los resultados del desarrollo neurológico en los recién nacidos con CHD: 1) un efecto neuroprotector directo y 2) la disminución de la ocurrencia de partos prematuros.

Objetivos del estudio

Primario: Desarrollar evidencia preliminar para respaldar un estudio multiinstitucional para determinar si, en mujeres que tienen fetos (díada materno-fetal) con CHD, la terapia profiláctica vaginal con progesterona natural es neuroprotectora y, en comparación con el placebo, mejora los resultados del desarrollo neurológico a los 18 meses de edad.

Secundario: Desarrollar evidencia preliminar para respaldar un estudio multiinstitucional para determinar si, en mujeres que tienen fetos (díada materno-fetal) con CHD, la terapia profiláctica vaginal con progesterona natural es neuroprotectora, y en comparación con el placebo:

1. mejora el crecimiento y la maduración del cerebro fetal,
2. aumenta la mielinización durante el desarrollo del cerebro fetal,
3. reduce la lesión preoperatoria de la sustancia blanca del cerebro, y
4. reduce la lesión de la sustancia blanca postoperatoria.