Randomizowana próba matczynej terapii progesteronem

W Stanach Zjednoczonych u około 1 na 100 noworodków diagnozuje się wrodzoną wadę serca (CHD). Wiele z tych noworodków (25%-35%) będzie wymagało korekcyjnej lub paliatywnej operacji na otwartym sercu. Jeszcze w latach sześćdziesiątych tylko 20% noworodków z krytyczną CHD przeżyło dorosłość. Dziś, dzięki lepszym technologiom i metodom diagnostycznym (w tym diagnostyce prenatalnej), postępowi w chirurgii i poprawie opieki pooperacyjnej, wczesne przeżycie przekracza 90%. Jednak wraz z poprawą wczesnych wyników leczenia pojawiło się otrzeźwiające uznanie, że istnieje ciągłe ryzyko późnej śmiertelności, a także znacznej zachorowalności tych dzieci. W szczególności niepełnosprawność neurorozwojowa jest obecnie uznawana za najczęstsze powikłanie krytycznej CHD (tj. u pacjentów wymagających operacji kardiochirurgicznej w okresie niemowlęcym) i ma najbardziej negatywny wpływ na jakość życia, wyniki w nauce i szanse na niezależność w wieku dorosłym.

Zmieniona hemodynamika płodu wtórna do CHD prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi i/lub dostarczania tlenu do mózgu płodu. Z kolei to upośledzenie przepływu krwi i dotlenienia skutkuje upośledzeniem wzrostu mózgu i zmienionym dojrzewaniem strukturalnym i komórkowym, zwłaszcza istoty białej. Badania MRI płodu wykazały, że w trzecim trymestrze ciąży, zwykle w okresie szybkiego wzrostu i rozwoju mózgu, mózgi niemowląt z CHD nie rozwijają się w takim samym tempie jak mózgi płodów bez CHD. To opóźnienie wzrostu skutkuje małogłowiem, niedojrzałymi elementami komórkowymi istoty białej i zmniejszonym fałdowaniem kory po urodzeniu. Wykazano, że niedojrzałość mózgu po urodzeniu jest głównym głównym czynnikiem ryzyka leżącym u podstaw niedotlenienia-niedokrwiennego uszkodzenia istoty białej mózgu i późniejszej niepełnosprawności neurorozwojowej obserwowanej u ponad 50% niemowląt po operacji CHD. Ponadto istnieje coraz więcej dowodów w populacji z CHD, że nawet późny poród przedwczesny (przed 39 tygodniem GA) wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością, zwiększoną chorobowością okołooperacyjną i gorszymi wynikami neurorozwojowymi.

Progesteron jest hormonem niezbędnym do wystąpienia i utrzymania ciąży. Wykazano również, że podawanie progesteronu ma działanie neuroprotekcyjne w różnych sytuacjach klinicznych, w tym w urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI). Hormony płciowe, w tym progesteron, są krytycznie zaangażowane w mielinizację aksonów, tworząc podstawę połączeń istoty białej w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Progesteron i jego metabolity nie tylko promują żywotność i regenerację neuronów, ale także działają na mielinizujące oligodendrocyty komórek glejowych w OUN i odgrywają ważną rolę w tworzeniu osłonek mielinowych. Wykazano również, że progesteron zwiększa mielinizację i przyspiesza dojrzewanie niedojrzałych komórek progenitorowych oligodendrocytów do dojrzałych oligodendrocytów, które są bardziej odporne na uszkodzenia spowodowane niedotlenieniem/niedokrwieniem. Wykazano również, że terapeutyczne podawanie progesteronu zapobiega przedwczesnemu porodowi. Tak więc istnieją dwa potencjalne mechanizmy, dzięki którym prenatalna terapia progesteronem może poprawić wyniki neurorozwojowe u noworodków z CHD: 1) bezpośredni efekt neuroprotekcyjny oraz 2) zmniejszenie częstości przedwczesnych porodów.

Cele studiów

Pierwszorzędowe: Opracowanie wstępnych dowodów na poparcie wieloinstytucjonalnego badania w celu ustalenia, czy u kobiet noszących płody (diada matka-płód) z CHD profilaktyczna dopochwowa terapia naturalnym progesteronem jest neuroprotekcyjna i w porównaniu z placebo poprawia wyniki neurorozwojowe w wieku 18 miesięcy.

Wtórne: Opracowanie wstępnych dowodów na poparcie wieloinstytucjonalnego badania w celu ustalenia, czy u kobiet noszących płody (diada matka-płód) z CHD profilaktyczna terapia dopochwowa naturalnym progesteronem jest neuroprotekcyjna, w porównaniu z placebo:

1. poprawia wzrost i dojrzewanie mózgu płodu,
2. zwiększa mielinizację podczas rozwoju mózgu płodu,
3. zmniejsza przedoperacyjne uszkodzenie istoty białej mózgu i
4. zmniejsza pooperacyjne uszkodzenie istoty białej.