Randomisierte Studie zur mütterlichen Progesterontherapie

In den Vereinigten Staaten wird bei etwa 1 von 100 Neugeborenen eine angeborene Herzerkrankung (KHK) diagnostiziert. Viele dieser Neugeborenen (25–35 %) benötigen entweder eine korrigierende oder palliative Operation am offenen Herzen. Noch in den 1960er Jahren überlebten nur 20 % der Neugeborenen mit kritischer KHK bis ins Erwachsenenalter. Dank besserer diagnostischer Technologien und Methoden (einschließlich Pränataldiagnostik), Fortschritten in der Chirurgie und verbesserter postoperativer Versorgung liegt die frühe Überlebenszeit heute bei über 90 %. Mit den verbesserten frühen Ergebnissen ist jedoch die ernüchternde Erkenntnis einhergegangen, dass ein anhaltendes Risiko einer späten Sterblichkeit sowie eine erhebliche Morbidität für diese Kinder besteht. Insbesondere die neurologische Entwicklungsstörung wird heute als die häufigste Komplikation einer kritischen KHK anerkannt (d. h. die Patienten, die im Säuglingsalter eine Herzoperation benötigen) und hat die negativsten Auswirkungen auf die Lebensqualität, die schulischen Leistungen und die Möglichkeit zur Unabhängigkeit als Erwachsener.

Die veränderte fötale Hämodynamik als Folge von CHD führt zu einer verminderten Durchblutung und/oder Sauerstoffzufuhr zum fötalen Gehirn. Diese Beeinträchtigung des Blutflusses und der Sauerstoffversorgung führt wiederum zu einem beeinträchtigten Gehirnwachstum und einer veränderten strukturellen und zellulären Reifung, insbesondere der weißen Substanz. Fetale MRT-Studien haben gezeigt, dass während des dritten Trimesters, normalerweise eine Zeit des schnellen Gehirnwachstums und der Entwicklung, das Gehirn von Säuglingen mit KHK nicht mit der gleichen Geschwindigkeit wächst wie das Gehirn von Föten ohne KHK. Diese Wachstumsverzögerung führt zu Mikrozephalie, unreifen Zellelementen der weißen Substanz und einer verminderten kortikalen Faltung bei der Geburt. Es wurde gezeigt, dass die Unreife des Gehirns bei der Geburt ein primärer Hauptrisikofaktor ist, der der hypoxisch-ischämischen Hirnschädigung der weißen Substanz und der nachfolgenden neurologischen Entwicklungsstörung zugrunde liegt, die bei über 50 % der Säuglinge nach einer CHD-Operation beobachtet wird. Darüber hinaus gibt es in der CHD-Population zunehmend Hinweise darauf, dass selbst späte Frühgeburten (vor 39 Wochen GA) mit erhöhter Mortalität, erhöhter perioperativer Morbidität und schlechteren neurologischen Entwicklungsergebnissen verbunden sind.

Progesteron ist ein essentielles Hormon für das Auftreten und die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft. Die Verabreichung von Progesteron hat sich auch in einer Vielzahl von klinischen Situationen, einschließlich traumatischer Hirnverletzung (TBI), als neuroprotektiv erwiesen. Sexualsteroidhormone, einschließlich Progesteron, sind entscheidend an der axonalen Myelinisierung beteiligt und bilden die Grundlage für die Konnektivität der weißen Substanz im Zentralnervensystem (ZNS). Progesteron und seine Metaboliten fördern nicht nur die Lebensfähigkeit und Regeneration von Neuronen, sondern wirken auch auf myelinisierende Gliazell-Oligodendrozyten im ZNS und spielen eine wichtige Rolle bei der Bildung von Myelinscheiden. Es wurde auch gezeigt, dass Progesteron die Myelinisierung erhöht und die Reifung von unreifen Oligodendrozyten-Vorläuferzellen zu reifen Oligodendrozyten verbessert, die widerstandsfähiger gegen hypoxische/ischämische Verletzungen sind. Es wurde auch gezeigt, dass die therapeutische Verabreichung von Progesteron Frühgeburten verhindert. Somit gibt es zwei potenzielle Mechanismen, durch die eine pränatale Progesterontherapie die neurologischen Entwicklungsergebnisse bei Neugeborenen mit CHD verbessern kann: 1) eine direkte neuroprotektive Wirkung und 2) eine Verringerung des Auftretens von Frühgeburten.

Lernziele

Primär: Entwicklung vorläufiger Beweise zur Unterstützung einer multiinstitutionellen Studie, um festzustellen, ob bei Frauen, die Föten (mütterlich-fötale Dyade) mit CHD tragen, eine prophylaktische vaginale natürliche Progesterontherapie neuroprotektiv ist und im Vergleich zu Placebo die neurologischen Entwicklungsergebnisse im Alter von 18 Monaten verbessert.

Sekundär: Entwicklung vorläufiger Beweise zur Unterstützung einer multiinstitutionellen Studie zur Bestimmung, ob bei Frauen, die Föten (Mutter-Fetal-Dyade) mit KHK tragen, eine prophylaktische vaginale Therapie mit natürlichem Progesteron neuroprotektiv ist, und im Vergleich zu Placebo:

1. verbessert das Wachstum und die Reifung des fötalen Gehirns,
2. erhöht die Myelinisierung während der fötalen Gehirnentwicklung,
3. reduziert die präoperative Verletzung der weißen Substanz des Gehirns und
4. reduziert postoperative Verletzungen der weißen Substanz.