Randomiserad prövning av maternal progesteronterapi

I USA diagnostiseras ungefär 1 av 100 nyfödda med medfödd hjärtsjukdom (CHD). Många av dessa nyfödda (25%-35%) kommer att behöva antingen korrigerande eller palliativ öppen hjärtkirurgi. Så sent som på 1960-talet överlevde endast 20% av nyfödda med kritisk CHD till vuxen ålder. Idag, tack vare bättre diagnostiska tekniker och metoder (inklusive prenatal diagnos), framsteg inom kirurgi och förbättrad postoperativ vård, är tidig överlevnad över 90 %. Men med förbättrade tidiga resultat har det nykterande insikten kommit att det finns en pågående risk för sen dödlighet, såväl som betydande sjuklighet för dessa barn. I synnerhet är neuroutvecklingshandikapp nu erkänt som den vanligaste komplikationen av kritisk CHD (dvs. de patienter som behöver hjärtkirurgi i spädbarnsåldern) och har den mest negativa inverkan på livskvalitet, akademisk prestation och möjlighet till självständighet som vuxen.

Den förändrade fetala hemodynamiken sekundärt till CHD leder till minskat blodflöde och/eller syretillförsel till fostrets hjärna. I sin tur resulterar denna försämring av blodflödet och syresättningen i försämrad hjärntillväxt och förändrad strukturell och cellulär mognad, särskilt av den vita substansen. Foster-MR-studier har visat att under tredje trimestern, normalt en tid av snabb hjärntillväxt och utveckling, misslyckas hjärnan hos spädbarn med CHD att växa i samma takt som hjärnan hos foster utan CHD. Denna tillväxtfördröjning resulterar i mikrocefali, omogna cellulära element i den vita substansen och minskad kortikal vikning vid födseln. Det har visat sig att hjärnomognad vid födseln är en primär huvudriskfaktor bakom den hypoxisk-ischemiska hjärnskadan och efterföljande neuroutvecklingsstörning hos över 50 % av spädbarnen efter operation för CHD. Dessutom finns det ökande bevis i CHD-populationen att även sen för tidig födsel (före 39 veckor GA) är associerad med ökad dödlighet, ökad perioperativ sjuklighet och sämre neuroutvecklingsresultat.

Progesteron är ett viktigt hormon i uppkomsten och underhållet av graviditet. Progesteronadministrering har också visat sig vara neuroprotektiv i en mängd olika kliniska situationer, inklusive traumatisk hjärnskada (TBI). Könssteroidhormoner, inklusive progesteron, är kritiskt involverade i axonal myelinisering, och utgör grunden för anslutning av vit substans i det centrala nervsystemet (CNS). Progesteron och dess metaboliter främjar inte bara livsduglighet och regenerering av neuroner, utan verkar också på myeliniserande gliacelloligodendrocyter i CNS och spelar en viktig roll i bildandet av myelinskidor. Progesteron har också visat sig öka myelineringen och förbättra mognad av omogna oligodendrocyter progenitorceller till mogna oligodendrocyter, som är mer resistenta mot hypoxisk/ischemisk skada. Terapeutisk administrering av progesteron har också visat sig förhindra för tidig födsel. Således finns det två potentiella mekanismer genom vilka prenatal progesteronterapi kan förbättra neuroutvecklingsresultat hos nyfödda med CHD: 1) en direkt neuroprotektiv effekt och 2) minska förekomsten av för tidig födsel.

Studiemål

Primärt: Utveckla preliminära bevis för att stödja en multi-institutionell studie för att avgöra om, hos kvinnor som bär foster (mödra-foster dyad) med CHD, profylaktisk vaginal naturlig progesteronterapi är neuroprotektiv och jämfört med placebo förbättrar neuroutvecklingsresultaten vid 18 månaders ålder.

Sekundärt: Utveckla preliminära bevis för att stödja en multi-institutionell studie för att fastställa om, hos kvinnor som bär foster (modern-foster dyad) med CHD, profylaktisk vaginal naturlig progesteronterapi är neuroprotektiv, och jämfört med placebo:

1. förbättrar fostrets hjärntillväxt och mognad,
2. ökar myeliniseringen under fostrets hjärnutveckling,
3. minskar preoperativ hjärnskada av vit substans, och
4. minskar postoperativ vit substans skada.