Рандомизированное исследование материнской терапии прогестероном

В США примерно у 1 из 100 новорожденных диагностируют врожденный порок сердца (ВПС). Многим из этих новорожденных (25-35%) потребуется корригирующая или паллиативная операция на открытом сердце. Еще в 1960-х годах только 20% новорожденных с критической ИБС доживали до взрослого возраста. Сегодня, благодаря более совершенным диагностическим технологиям и методам (включая пренатальную диагностику), достижениям в хирургии и улучшению послеоперационного ухода, ранняя выживаемость составляет более 90%. Однако с улучшением ранних результатов пришло отрезвляющее признание того, что существует постоянный риск поздней смертности, а также значительная заболеваемость этих детей. В частности, нарушение развития нервной системы в настоящее время признано наиболее частым осложнением критической ИБС (т. пациентов, нуждающихся в кардиохирургическом вмешательстве в младенчестве) и оказывает наиболее негативное влияние на качество жизни, успеваемость и возможность самостоятельности во взрослом возрасте.

Измененная гемодинамика плода, вторичная по отношению к ИБС, приводит к снижению кровотока и/или доставки кислорода к мозгу плода. В свою очередь, это нарушение кровотока и оксигенации приводит к нарушению роста головного мозга и изменению структурного и клеточного созревания, особенно белого вещества. МРТ-исследования плода показали, что в течение третьего триместра, обычно времени быстрого роста и развития мозга, мозг младенцев с ИБС не может расти с той же скоростью, что и мозг плода без ИБС. Эта задержка роста приводит к микроцефалии, незрелым клеточным элементам белого вещества и снижению складчатости коры при рождении. Было продемонстрировано, что незрелость головного мозга при рождении является основным основным фактором риска, лежащим в основе гипоксически-ишемического повреждения белого вещества головного мозга и последующей неврологической инвалидности, наблюдаемой более чем у 50% младенцев после операции по поводу ИБС. Кроме того, в популяции ВПС появляется все больше доказательств того, что даже поздние преждевременные роды (до 39 недель гестации) связаны с повышенной смертностью, повышенной периоперационной заболеваемостью и худшими исходами развития нервной системы.

Прогестерон является важным гормоном в возникновении и поддержании беременности. Также было показано, что введение прогестерона оказывает нейропротекторное действие в различных клинических ситуациях, включая черепно-мозговую травму (ЧМТ). Половые стероидные гормоны, в том числе прогестерон, играют решающую роль в миелинизации аксонов, формируя основу соединения белого вещества в центральной нервной системе (ЦНС). Прогестерон и его метаболиты не только способствуют жизнеспособности и регенерации нейронов, но также действуют на миелинизирующие олигодендроциты глиальных клеток в ЦНС и играют важную роль в формировании миелиновых оболочек. Также было показано, что прогестерон увеличивает миелинизацию и усиливает созревание незрелых клеток-предшественников олигодендроцитов до зрелых олигодендроцитов, которые более устойчивы к гипоксическому/ишемическому повреждению. Также было показано, что терапевтическое введение прогестерона предотвращает преждевременные роды. Таким образом, существует два потенциальных механизма, с помощью которых пренатальная терапия прогестероном может улучшить исходы развития нервной системы у новорожденных с ВПС: 1) прямой нейропротекторный эффект и 2) снижение частоты преждевременных родов.

Цели исследования

Первичный: разработайте предварительные данные для поддержки многоучрежденческого исследования, чтобы определить, является ли у женщин, вынашивающих плод (диада мать-плод) с ИБС, профилактическая вагинальная терапия естественным прогестероном нейропротектором, и по сравнению с плацебо улучшает исходы развития нервной системы в возрасте 18 месяцев.

Вторичное: разработайте предварительные данные для поддержки многостороннего исследования, чтобы определить, является ли у женщин, вынашивающих плод (диада мать-плод) с ИБС, профилактическая вагинальная терапия естественным прогестероном нейропротектором, и по сравнению с плацебо:

1. улучшает рост и созревание мозга плода,
2. увеличивает миелинизацию во время развития мозга плода,
3. уменьшает предоперационное повреждение белого вещества головного мозга и
4. уменьшает послеоперационное повреждение белого вещества.