Randomiseret forsøg med maternal progesteronterapi

I USA er cirka 1 ud af 100 nyfødte diagnosticeret med medfødt hjertesygdom (CHD). Mange af disse nyfødte (25%-35%) vil kræve enten korrigerende eller palliativ åben hjertekirurgi. Så sent som i 1960'erne overlevede kun 20% af nyfødte med kritisk CHD til voksenalderen. I dag er den tidlige overlevelse over 90 % takket være bedre diagnostiske teknologier og metoder (herunder prænatal diagnose), fremskridt inden for kirurgi og forbedret postoperativ behandling. Men med forbedrede tidlige resultater er der kommet den nøgterne erkendelse af, at der er en vedvarende risiko for sen dødelighed, såvel som betydelig morbiditet for disse børn. Især er neuroudviklingshandicap nu anerkendt som den mest almindelige komplikation af kritisk CHD (dvs. de patienter, der har behov for hjertekirurgi i spædbarnsalderen) og har den mest negative indvirkning på livskvalitet, akademiske præstationer og mulighed for selvstændighed som voksen.

Den ændrede føtale hæmodynamik sekundær til CHD fører til nedsat blodgennemstrømning og/eller ilttilførsel til fosterhjernen. Til gengæld resulterer denne svækkelse af blodgennemstrømning og iltning i nedsat hjernevækst og ændret strukturel og cellulær modning, især af det hvide stof. Føtale MR-undersøgelser har vist, at i løbet af tredje trimester, normalt en tid med hurtig hjernevækst og udvikling, kan hjernen hos spædbørn med CHD ikke vokse i samme hastighed som hjernen hos fostre uden CHD. Denne vækstforsinkelse resulterer i mikrocefali, umodne cellulære elementer af det hvide stof og nedsat kortikal foldning ved fødslen. Det er blevet påvist, at hjerneumodenhed ved fødslen er en primær væsentlig risikofaktor, der ligger til grund for den hypoxisk-iskæmiske hjerneskade og efterfølgende neuroudviklingshæmning, som ses hos over 50 % af spædbørn efter operation for CHD. Derudover er der stigende evidens i CHD-populationen for, at selv sen præterm fødsel (før 39 uger GA) er forbundet med øget dødelighed, øget perioperativ morbiditet og værre neuroudviklingsresultater.

Progesteron er et essentielt hormon i forekomsten og vedligeholdelsen af ​​graviditet. Progesteronadministration har også vist sig at være neurobeskyttende i en række forskellige kliniske situationer, herunder traumatisk hjerneskade (TBI). Kønssteroidhormoner, herunder progesteron, er kritisk involveret i axonal myelinisering, og danner grundlaget for forbindelsen mellem hvidt stof i centralnervesystemet (CNS). Progesteron og dets metabolitter fremmer ikke kun levedygtigheden og regenereringen af ​​neuroner, men virker også på myeliniserende gliacelleoligodendrocytter i CNS og spiller en vigtig rolle i dannelsen af ​​myelinskeder. Progesteron har også vist sig at øge myeliniseringen og øge modningen af ​​umodne oligodendrocytter progenitorceller til modne oligodendrocytter, som er mere modstandsdygtige over for hypoxisk/iskæmisk skade. Terapeutisk administration af progesteron har også vist sig at forhindre for tidlig fødsel. Der er således to potentielle mekanismer, hvorved prænatal progesteronterapi kan forbedre neuroudviklingsresultater hos nyfødte med CHD: 1) en direkte neurobeskyttende effekt og 2) formindskelse af forekomsten af ​​præterm fødsel.

Studiemål

Primær: Udvikl foreløbige beviser til støtte for en multi-institutionel undersøgelse for at afgøre, om profylaktisk vaginal naturlig progesteronbehandling er neurobeskyttende hos kvinder, der bærer fostre (moder-føtal dyade) med CHD, og ​​sammenlignet med placebo forbedrer neuroudviklingsresultater ved 18 måneders alderen.

Sekundært: Udvikl foreløbige beviser til støtte for en multi-institutionel undersøgelse for at bestemme, om profylaktisk vaginal naturlig progesteronbehandling er neurobeskyttende hos kvinder, der bærer fostre (moder-føtal dyade) med CHD, og ​​sammenlignet med placebo:

1. forbedrer fostrets hjernevækst og modning,
2. øger myelinisering under fosterets hjerneudvikling,
3. reducerer præoperativ hjerneskade, og
4. reducerer postoperativ skade på hvid substans.