Gerandomiseerde studie van maternale progesterontherapie

In de Verenigde Staten wordt bij ongeveer 1 op de 100 pasgeborenen de diagnose aangeboren hartaandoening (CHD) gesteld. Veel van deze pasgeborenen (25% -35%) zullen een corrigerende of palliatieve openhartoperatie nodig hebben. Nog in de jaren '60 overleefde slechts 20% van de pasgeborenen met kritieke CHZ de volwassenheid. Dankzij betere diagnostische technologieën en methoden (waaronder prenatale diagnose), vooruitgang op het gebied van chirurgie en verbeterde postoperatieve zorg, is de vroege overleving vandaag de dag meer dan 90%. Met verbeterde vroege resultaten is echter de ontnuchterende erkenning gekomen dat er een voortdurend risico is op late sterfte, evenals aanzienlijke morbiditeit voor deze kinderen. Met name neurologische ontwikkelingsstoornissen worden nu erkend als de meest voorkomende complicatie van kritieke CHZ (d.w.z. die patiënten die hartchirurgie in de kindertijd nodig hebben) en heeft de meest negatieve invloed op de kwaliteit van leven, academische prestaties en kansen op onafhankelijkheid als volwassene.

De veranderde foetale hemodynamica secundair aan CHD leidt tot een verminderde bloedstroom en/of zuurstoftoevoer naar de foetale hersenen. Deze verslechtering van de bloedstroom en oxygenatie resulteert op zijn beurt in verminderde hersengroei en veranderde structurele en cellulaire rijping, met name van de witte stof. Foetale MRI-onderzoeken hebben aangetoond dat tijdens het derde trimester, normaal gesproken een tijd van snelle hersengroei en -ontwikkeling, de hersenen van baby's met CHZ niet in hetzelfde tempo groeien als de hersenen van foetussen zonder CHD. Deze groeivertraging resulteert in microcefalie, onrijpe cellulaire elementen van de witte stof en verminderde corticale vouwing bij de geboorte. Het is aangetoond dat onvolwassenheid van de hersenen bij de geboorte een primaire belangrijke risicofactor is die ten grondslag ligt aan hypoxisch-ischemisch hersenletsel van de witte stof en de daaropvolgende neurologische ontwikkelingsstoornis die wordt gezien bij meer dan 50% van de baby's na een operatie voor CHD. Bovendien is er steeds meer bewijs in de CHD-populatie dat zelfs late vroeggeboorte (vóór 39 weken GA) geassocieerd is met verhoogde mortaliteit, verhoogde peri-operatieve morbiditeit en slechtere neurologische ontwikkelingsresultaten.

Progesteron is een essentieel hormoon bij het ontstaan ​​en de instandhouding van zwangerschap. Toediening van progesteron bleek ook neuroprotectief te zijn in verschillende klinische situaties, waaronder traumatisch hersenletsel (TBI). Geslachtshormonen, waaronder progesteron, zijn cruciaal betrokken bij axonale myelinisatie en vormen de basis van de connectiviteit van witte stof in het centrale zenuwstelsel (CZS). Progesteron en zijn metabolieten bevorderen niet alleen de levensvatbaarheid en regeneratie van neuronen, maar werken ook in op myeliniserende oligodendrocyten van gliacellen in het CZS en spelen een belangrijke rol bij de vorming van myelinescheden. Van progesteron is ook aangetoond dat het de myelinisatie verhoogt en de rijping van onrijpe oligodendrocyten-voorlopercellen tot rijpe oligodendrocyten bevordert, die beter bestand zijn tegen hypoxisch/ischemisch letsel. Van therapeutische toediening van progesteron is ook aangetoond dat het vroeggeboorte voorkomt. Er zijn dus twee mogelijke mechanismen waardoor prenatale progesterontherapie de neurologische ontwikkelingsuitkomsten bij pasgeborenen met CHD kan verbeteren: 1) een direct neuroprotectief effect, en 2) het verminderen van het optreden van vroeggeboorte.

Studie Doelstellingen

Primair: voorlopig bewijs ontwikkelen ter ondersteuning van een multi-institutionele studie om te bepalen of, bij vrouwen die foetussen dragen (maternale-foetale dyade) met CHD, profylactische vaginale natuurlijke progesterontherapie neuroprotectief is, en in vergelijking met placebo neurologische ontwikkelingsresultaten verbetert op een leeftijd van 18 maanden.

Secundair: Voorlopig bewijs ontwikkelen ter ondersteuning van een multi-institutioneel onderzoek om te bepalen of, bij vrouwen die foetussen dragen (maternale-foetale dyade) met CHD, profylactische vaginale natuurlijke progesterontherapie neuroprotectief is, en vergeleken met placebo:

1. verbetert de groei en rijping van de foetale hersenen,
2. verhoogt de myelinisatie tijdens de ontwikkeling van de foetale hersenen,
3. vermindert preoperatieve wittestofletsel in de hersenen, en
4. vermindert postoperatief letsel aan witte stof.