Az anyai progeszteronterápia véletlenszerű vizsgálata

Az Egyesült Államokban körülbelül 100 újszülöttből 1-nél diagnosztizálnak veleszületett szívbetegséget (CHD). Ezen újszülöttek közül sok (25-35%) korrekciós vagy palliatív nyitott szívműtétet igényel. Az 1960-as években a kritikus CHD-ban szenvedő újszülöttek mindössze 20%-a élte túl a felnőttkort. Ma a jobb diagnosztikai technológiáknak és módszereknek (beleértve a prenatális diagnosztikát), a sebészet fejlődésének és a javuló posztoperatív ellátásnak köszönhetően a korai túlélés meghaladja a 90%-ot. A korai eredmények javulásával azonban megérkezett az a kijózanító felismerés, hogy továbbra is fennáll a késői halálozás kockázata, valamint ezeknél a gyermekeknél jelentős megbetegedések. Különösen az idegrendszeri fejlődési fogyatékosságot ismerik el a kritikus CHD leggyakoribb szövődményeként (pl. azoknál a betegeknél, akiknél csecsemőkorban szívműtétre szorulnak), és ez a legrosszabb hatással van az életminőségre, a tanulmányi teljesítményre és a felnőttkori függetlenség lehetőségére.

A CHD következtében kialakult megváltozott magzati hemodinamika a véráramlás és/vagy a magzati agy oxigénellátásának csökkenéséhez vezet. A véráramlás és az oxigénellátás e károsodása viszont az agy növekedésének romlását, valamint a szerkezeti és sejtek érésének megváltozását eredményezi, különösen a fehérállományban. Magzati MRI-vizsgálatok kimutatták, hogy a harmadik trimeszterben, amely általában a gyors agynövekedés és -fejlődés időszaka, a szívelégtelenségben szenvedő csecsemők agya nem növekszik olyan ütemben, mint a CHD-ben nem szenvedő magzatok agya. Ez a növekedési késleltetés mikrokefáliát, a fehérállomány éretlen sejtelemeit és a születéskor csökkenő kortikális redősödést eredményez. Kimutatták, hogy az agy születéskori éretlensége a hipoxiás-ischaemiás fehérállományi agysérülés és az azt követő idegrendszeri fejlődési fogyatékosság hátterében álló elsődleges kockázati tényező a CHD-műtétet követően a csecsemők több mint 50%-ánál. Emellett egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a CHD-populációban arra vonatkozóan, hogy még a késői koraszülés (39 hetes GA előtt) is megnövekedett mortalitással, fokozott perioperatív morbiditással és rosszabb idegfejlődési eredménnyel jár.

A progeszteron nélkülözhetetlen hormon a terhesség kialakulásában és fenntartásában. A progeszteron beadása neuroprotektívnek bizonyult számos klinikai helyzetben, beleértve a traumás agysérülést (TBI). A nemi szteroid hormonok, beleértve a progeszteront is, kritikus szerepet játszanak az axonális mielinizációban, és a központi idegrendszerben (CNS) a fehérállomány kapcsolatának alapját képezik. A progeszteron és metabolitjai nemcsak a neuronok életképességét és regenerálódását segítik elő, hanem a központi idegrendszerben a myelinizáló gliasejtek oligodendrocitáira is hatnak, és fontos szerepet játszanak a mielinhüvelyek kialakításában. A progeszteronról kimutatták, hogy fokozza a mielinizációt és fokozza az éretlen oligodendrociták progenitor sejtjeinek érett oligodendrocitáivá való érését, amelyek ellenállóbbak a hipoxiás/ischaemiás sérülésekkel szemben. A progeszteron terápiás adagolása szintén bizonyítottan megelőzi a koraszülést. Így két lehetséges mechanizmus létezik, amelyek révén a prenatális progeszteronterápia javíthatja a CHD-s újszülöttek idegrendszeri fejlődési kimenetelét: 1) közvetlen neuroprotektív hatás és 2) a koraszülés előfordulásának csökkentése.

Tanulmányi célkitűzések

Elsődleges: Előzetes bizonyítékok kidolgozása egy több intézményre kiterjedő vizsgálat alátámasztására annak megállapítására, hogy a CHD-ben szenvedő magzatot (maternális-magzati diád) hordozó nőknél a profilaktikus hüvelyi természetes progeszteronterápia neuroprotektív-e, és a placebóval összehasonlítva javítja-e az idegrendszer fejlődési eredményeit 18 hónapos korban.

Másodlagos: Előzetes bizonyítékok kidolgozása egy több intézményre kiterjedő vizsgálat alátámasztására annak megállapítására, hogy a CHD-ben szenvedő magzatot (maternális-magzati diádot) hordozó nőknél a profilaktikus hüvelyi természetes progeszteronterápia neuroprotektív-e, és a placebóval összehasonlítva:

1. javítja a magzati agy növekedését és érését,
2. növeli a mielinizációt a magzati agy fejlődése során,
3. csökkenti a műtét előtti agyi fehérállománysérülést, és
4. csökkenti a posztoperatív fehérállomány sérülését.