Studio randomizzato della terapia con progesterone materno

Negli Stati Uniti, a circa 1 neonato su 100 viene diagnosticata una cardiopatia congenita (CHD). Molti di questi neonati (25%-35%) richiederanno interventi correttivi o palliativi a cuore aperto. Ancora negli anni '60, solo il 20% dei neonati con malattia coronarica critica sopravviveva fino all'età adulta. Oggi, grazie a migliori tecnologie e metodi diagnostici (inclusa la diagnosi prenatale), progressi nella chirurgia e migliori cure postoperatorie, la sopravvivenza precoce è superiore al 90%. Tuttavia, con risultati precoci migliori è arrivato il riconoscimento che fa riflettere che esiste un rischio continuo di mortalità tardiva, nonché una significativa morbilità per questi bambini. In particolare, la disabilità del neurosviluppo è ora riconosciuta come la complicanza più comune della malattia coronarica critica (es. quei pazienti che necessitano di cardiochirurgia durante l'infanzia) e ha l'impatto più negativo sulla qualità della vita, sul rendimento scolastico e sulle opportunità di indipendenza da adulto.

L'alterazione dell'emodinamica fetale secondaria alla CHD porta a una riduzione del flusso sanguigno e/o dell'apporto di ossigeno al cervello del feto. A sua volta, questa compromissione del flusso sanguigno e dell'ossigenazione si traduce in una ridotta crescita del cervello e in un'alterata maturazione strutturale e cellulare, in particolare della sostanza bianca. Studi di risonanza magnetica fetale hanno dimostrato che durante il terzo trimestre, normalmente un periodo di rapida crescita e sviluppo del cervello, il cervello dei neonati con CHD non riesce a crescere alla stessa velocità del cervello dei feti senza CHD. Questo ritardo di crescita si traduce in microcefalia, elementi cellulari immaturi della sostanza bianca e diminuzione del ripiegamento corticale alla nascita. È stato dimostrato che l'immaturità cerebrale alla nascita è un importante fattore di rischio primario alla base della lesione cerebrale della sostanza bianca ipossico-ischemica e della successiva disabilità dello sviluppo neurologico osservata in oltre il 50% dei neonati dopo un intervento chirurgico per malattia coronarica. Inoltre, vi è una crescente evidenza nella popolazione CHD che anche la nascita pretermine tardiva (prima delle 39 settimane GA) è associata a un aumento della mortalità, una maggiore morbilità perioperatoria e peggiori esiti dello sviluppo neurologico.

Il progesterone è un ormone essenziale per l'insorgenza e il mantenimento della gravidanza. La somministrazione di progesterone ha anche dimostrato di essere neuroprotettiva in una varietà di situazioni cliniche, tra cui lesioni cerebrali traumatiche (TBI). Gli ormoni steroidei sessuali, incluso il progesterone, sono coinvolti in modo critico nella mielinizzazione assonale, formando la base della connettività della sostanza bianca nel sistema nervoso centrale (SNC). Il progesterone ei suoi metaboliti non solo promuovono la vitalità e la rigenerazione dei neuroni, ma agiscono anche sugli oligodendrociti delle cellule gliali mielinizzanti nel SNC e svolgono un ruolo importante nella formazione delle guaine mieliniche. È stato anche dimostrato che il progesterone aumenta la mielinizzazione e migliora la maturazione delle cellule progenitrici degli oligodendrociti immaturi in oligodendrociti maturi, che sono più resistenti al danno ipossico/ischemico. È stato anche dimostrato che la somministrazione terapeutica di progesterone previene il parto pretermine. Pertanto, ci sono due potenziali meccanismi attraverso i quali la terapia prenatale con progesterone può migliorare gli esiti dello sviluppo neurologico nei neonati con CHD: 1) un effetto neuroprotettivo diretto e 2) diminuendo l'insorgenza di parto pretermine.

Obiettivi di studio

Primario: sviluppare prove preliminari a supporto di uno studio multiistituzionale per determinare se, nelle donne portatrici di feti (diade materno-fetale) con CHD, la terapia profilattica con progesterone naturale vaginale è neuroprotettiva e rispetto al placebo migliora gli esiti dello sviluppo neurologico a 18 mesi di età.

Secondario: sviluppare prove preliminari a supporto di uno studio multiistituzionale per determinare se, nelle donne portatrici di feti (diade materno-fetale) con CHD, la terapia profilattica con progesterone naturale vaginale è neuroprotettiva e rispetto al placebo:

1. migliora la crescita e la maturazione del cervello fetale,
2. aumenta la mielinizzazione durante lo sviluppo del cervello fetale,
3. riduce la lesione preoperatoria della sostanza bianca del cervello e
4. riduce le lesioni post-operatorie della sostanza bianca.