Navitoclax og Sorafenib Tosylate ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• For doseeskaleringskohort: Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive

• For Dose Expansion Cohort: Kun HCC-pasienter: HCC bekreftet ved biopsi ELLER diagnostisert etter kliniske og radiologiske kriterier; alle følgende kriterier må være oppfylt eller en biopsi er nødvendig:

  • Kjent cirrhose eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
  • Hypervaskulære levermasser > 2 cm, og enten serum alfa-fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > tre ganger normal og dobling i verdi i de foregående 3 måneder
  • I ekspansjonskohorten var tidligere behandling med sorafenib som førstelinjebehandling tillatt

• Et hvilket som helst antall av følgende tidligere terapier er tillatt:

  • Kjemoterapi >= 28 dager før registrering
  • Mitomycin C/nitrosourea >= 42 dager før registrering
  • Immunterapi >= 28 dager før registrering
  • Biologisk behandling >= 28 dager før registrering
  • Målrettet behandling >= 28 dager før registrering
  • Strålebehandling >= 28 dager før registrering
  • Stråling til < 25 % av benmargen

• Kun HCC-pasienter: Tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tillatt, inkludert:

  • Selektiv intern strålebehandling som brachyterapi, cyberkniv, radiomerket mikrosfæreembolisering, etc.
  • Kjemoembolisering av hepatisk arterie
  • Leverarterieembolisering
  • Infusjonell kjemoterapi til leverarterien
  • Radiofrekvensablasjon
  • MERK: pasienter må være >= 4 uker fra behandling og vise progressiv målbar/evaluerbar sykdom i leveren etter regional terapi eller må ha målbar sykdom utenfor leveren
• Kun HCC-pasienter: Child Pugh klasse A eller B7 leversykdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Forventet levealder > 3 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (pasienter kan behandles med hematopoietiske vekstfaktorer for å oppnå eller opprettholde dette nivået)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,4
• Blodplater >= 100 000/mm^3
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (institusjonell øvre normalgrense) (pasienter med Gilberts syndrom kan ha direkte bilirubin > 2,5 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Kan svelge og beholde orale medisiner

• Negativ serumgraviditetstest =< 7 dager før registrering for kvinner i fertil alder

  • MERK: kvinner vil bli ansett som ikke i fertil alder hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoreiske i minst 12 måneder)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Villig til å gi vevsprøver for korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, unntatt alopecia
• Mottak av andre undersøkelsesmidler =< 28 dager før registrering
• Kjente hjernemetastaser (selv om behandlet)
• Kjent portal hypertensjon eller historie med variceal blødning; disse pasientene oppleves å ha økt risiko for blødning hvis de opplever navitoklaks-indusert trombocytopeni
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk på > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg på antihypertensive medisiner)
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som navitoclax eller sorafenib
• Nåværende bruk av antikoagulasjon; MERK: bruk av lavdose antikoagulasjonsmedisiner som brukes for å opprettholde åpenheten til et sentralt intravenøst ​​kateter er tillatt
• Korrigert QT (QTc) intervall > 480 msek på baseline elektrokardiogram (EKG)
• Dokumentert historie med forlenget QTc-intervall =< 6 måneder før registrering
• Mottak av medisiner som forlenger QTc og har en kjent risiko for Torsades de pointes; Leverandører bør utvise forsiktighet med legemidler med mulig økt risiko for Torsades de pointes; MERK: pasienten vil være kvalifisert hvis de kan tas av disse medisinene før oppstart av behandlingen og ikke mindre enn 4 halveringstider av medisinen
• Nåværende bruk av visse samtidige medisiner på grunn av mekanistisk-baserte blodplatetoksisiteter fra navitoclax: klopidogrel, ibuprofen, tirofiban og andre antikoagulantia, legemidler eller urtetilskudd som påvirker blodplatefunksjonen; MERK: bruk av antiplate er forbudt under bruk av navitoclax; forsøkspersoner som tidligere har mottatt aspirinbehandling for tromboseforebygging kan gjenoppta en lav dose (dvs. maksimalt 100 mg QD) av aspirin hvis blodplatetallet er stabilt (>= 50 000/mm^3) gjennom 6 ukers administrering av navitoklaks; alle avgjørelser angående behandling med aspirinbehandling vil bli bestemt av hovedetterforskeren i samarbeid med den medisinske monitoren
• Nåværende bruk av sterke CYP3A-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon og klaritromycin er forbudt; MERK: moderate hemmere av CYP3A4 bør brukes med forsiktighet; navitoclax er en moderat hemmer av CYP2C8 og en sterk hemmer av CYP2C9; forsiktighet bør utvises ved dosering av navitoclax samtidig med CYP2C8- og CYP2C9-substrater; vanlige CYP2C8-substrater inkluderer paklitaksel, statiner og repaglinid; CYP2C9-substrater inkluderer celecoxib, fenytoin og warfarin; når det er mulig, bør etterforskerne bytte til alternative medisiner eller overvåke pasientene nøye
• Samtidig bruk av sterke CYP3A4/5-induktorer som karbamazepin, fenytoin, rifampin og johannesurt er forbudt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner

  • Kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon; MERK: dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; effekten av navitoclax på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon ved bruk av en av metodene som er oppført nedenfor før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og opptil 90 dager etter fullført behandling:

    • Total avholdenhet fra samleie (minimum én fullstendig menstruasjonssyklus før studiemedisinadministrasjon)
    • Vasektomisert mannlig subjekt eller vasektomisert partner av kvinnelige forsøkspersoner
    • Hormonelle prevensjonsmidler (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i minst 3 måneder før administrasjon av studiemedikamenter; hvis forsøkspersonen bruker et hormonell prevensjonsmiddel, bør hun også bruke en barrieremetode under denne studien og i 1 måned etter at studien er fullført
    • Intrauterin enhet (IUD)
    • Dobbelbarrieremetode: mannlig kondom pluss mellomgulv eller vaginalhette med sæddrepende middel (prevensjonssvamp, gelé eller kremer)
    • I tillegg må mannlige forsøkspersoner (inkludert de som er vasektomisert) hvis partnere er gravide eller kan være gravide samtykke i å bruke kondom under studiens varighet og i 90 dager etter fullført behandling
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) er ekskludert på grunn av mulige legemiddelinteraksjoner med undersøkelsesmiddelet(e)
• Underliggende tilstand som disponerer dem for blødning eller viser tegn på klinisk signifikant blødning
• Nylig historie med ikke-kjemoterapi-indusert trombocytopenisk-assosiert blødning =< 1 år før registreringen
• Anamnese med kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerteinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk hendelse de siste 6 månedene)