Navitoclax 和 Sorafenib Tosylate 治疗复发或难治性实体瘤患者

纳入标准：

• 对于剂量递增队列：患者必须具有经组织学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效

• 对于剂量扩展队列：仅 HCC 患者：经活检确认或经临床和放射学标准诊断的 HCC；必须满足以下所有标准，否则需要进行活检：

  • 已知肝硬化或慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染
  • 富含血管的肝脏肿块 > 2 cm，并且血清甲胎蛋白 (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > 正常值的三倍，并且在之前 3 个月内翻了一番
  • 在扩展队列中，既往使用索拉非尼作为一线治疗允许

• 允许使用以下任何数量的先前疗法：

  • 化疗 >= 注册前 28 天
  • 丝裂霉素 C/亚硝基脲 >= 注册前 42 天
  • 免疫治疗 >= 注册前 28 天
  • 生物疗法 >= 注册前 28 天
  • 靶向治疗 >= 注册前 28 天
  • 放射治疗 >= 注册前 28 天
  • 辐射至 < 25% 的骨髓

• 仅限 HCC 患者：允许先前对肝转移进行局部治疗，包括：

  • 选择性内放射治疗，如近距离放射治疗、射波刀、放射性标记微球栓塞等。
  • 肝动脉化疗栓塞
  • 肝动脉栓塞
  • 肝动脉灌注化疗
  • 射频消融
  • 注意：患者必须距离治疗 >= 4 周，并且在区域治疗后肝脏中显示进行性可测量/可评估疾病，或者必须在肝脏外有可测量疾病
• 仅限 HCC 患者：Child Pugh A 级或 B7 级肝病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 预期寿命 > 3 个月
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（患者可能接受造血生长因子治疗以达到或维持该水平）
• 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
• 国际标准化比值 (INR) =< 1.4
• 血小板 >= 100,000/mm^3
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（机构正常上限）（吉尔伯特综合征患者的直接胆红素可能 > 2.5 x ULN）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN
• 能够吞咽和保留口服药物

• 有生育能力的女性登记前血清妊娠试验阴性 =< 7 天

  • 注意：如果女性手术不育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）和/或绝经后（闭经至少 12 个月），将被视为没有生育能力
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 愿意提供组织样本用于相关研究

排除标准：

• 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI CTCAE v 4.0) 2 级或更高的先前抗癌治疗的未解决毒性，脱发除外
• 接受任何其他研究药物 =< 注册前 28 天
• 已知的脑转移（即使接受治疗）
• 已知的门静脉高压症或静脉曲张出血史；如果这些患者出现 navitoclax 诱导的血小板减少症，则认为他们的出血风险会增加
• 高血压控制不当（抗高血压药物的收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg）
• 归因于与 navitoclax 或索拉非尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 当前使用抗凝药；注意：允许使用用于维持中央静脉导管通畅的低剂量抗凝药物
• 基线心电图 (EKG) 的校正 QT (QTc) 间期 > 480 毫秒
• 记录的 QTc 间期延长史 =< 注册前 6 个月
• 接受任何延长 QTc 且具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物；提供者应谨慎使用可能增加尖端扭转型室性心动过速风险的药物；注意：如果患者可以在开始治疗之前停用这些药物并且药物的半衰期不少于 4 个，则患者将符合条件
• 由于 navitoclax 的机械性血小板毒性，目前正在使用某些伴随药物：氯吡格雷、布洛芬、替罗非班和其他影响血小板功能的抗凝剂、药物或草药补充剂；注意：使用 navitoclax 期间禁止使用抗血小板药物；如果血小板计数在 6 周的 navitoclax 给药期间稳定（>= 50,000/mm^3），先前接受阿司匹林治疗以预防血栓形成的受试者可以恢复低剂量（即最大 100 mg QD）阿司匹林；所有关于阿司匹林治疗的决定将由主要研究者与医疗监督员共同决定
• 目前禁用酮康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、奈法唑酮、克拉霉素等CYP3A强抑制剂；注意：应谨慎使用 CYP3A4 的中度抑制剂； navitoclax 是 CYP2C8 的中度抑制剂和 CYP2C9 的强抑制剂； navitoclax 与 CYP2C8 和 CYP2C9 底物同时给药时应谨慎；常见的 CYP2C8 底物包括紫杉醇、他汀类药物和瑞格列奈； CYP2C9底物包括塞来昔布、苯妥英和华法林；在可能的情况下，研究人员应改用替代药物或密切监测患者
• 禁止同时使用强 CYP3A4/5 诱导剂，如卡马西平、苯妥英钠、利福平和圣约翰草
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况

• 以下任何一项：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女

  • 不愿采取充分避孕措施的育龄妇女；注意：如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的主治医生； navitoclax 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且由于已知本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在参与研究之前使用下列方法之一采取充分的避孕措施，以及治疗完成后最多 90 天：

    • 完全戒除性交（研究药物给药前至少有一个完整的月经周期）
    • 男性受试者或女性受试者的输精管切除伴侣
    • 在研究药物给药前至少 3 个月服用激素避孕药（口服、肠胃外、透皮或阴道环）；如果受试者目前正在使用激素避孕药，她还应该在本研究期间和研究完成后 1 个月内使用屏障方法
    • 宫内节育器 (IUD)
    • 双屏障法：男用避孕套加隔膜或带杀精剂的阴道帽（避孕海绵、果冻或乳膏）
    • 此外，其伴侣怀孕或可能怀孕的男性受试者（包括输精管切除术的受试者）必须同意在研究期间和治疗完成后的 90 天内使用安全套
• 由于可能与研究药物发生药物相互作用，接受高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者被排除在外
• 潜在的疾病使他们容易出血或目前表现出有临床意义的出血迹象
• 非化疗引起的血小板减少性相关出血的近期病史 =< 注册前 1 年
• 心血管疾病史（例如，过去 6 个月内的心肌梗死 [MI]、血栓形成或血栓栓塞事件）