Navitoclax et sorafenib tosylate dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Pour la cohorte d'escalade de dose : les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

• Pour la cohorte d'extension de dose : patients atteints de CHC uniquement : CHC confirmé par biopsie OU diagnostiqué selon des critères cliniques et radiologiques ; tous les critères suivants doivent être remplis ou une biopsie est requise :

  • Cirrhose connue ou infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
  • Masses hépatiques hypervasculaires > 2 cm, et soit alpha-foetoprotéine sérique (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP> trois fois la normale et doublant de valeur au cours des 3 mois précédents
  • Dans la cohorte d'expansion, un traitement préalable par le sorafénib en première intention a permis

• N'importe quel nombre des traitements antérieurs suivants est autorisé :

  • Chimiothérapie >= 28 jours avant l'inscription
  • Mitomycine C/nitrosourées >= 42 jours avant l'enregistrement
  • Immunothérapie >= 28 jours avant l'enregistrement
  • Thérapie biologique >= 28 jours avant l'inscription
  • Thérapie ciblée >= 28 jours avant l'inscription
  • Radiothérapie >= 28 jours avant l'inscription
  • Radiothérapie à < 25 % de la moelle osseuse

• Patients atteints d'un CHC uniquement : les traitements régionaux antérieurs des métastases hépatiques sont autorisés, notamment :

  • Radiothérapie interne sélective comme la curiethérapie, le cyber-couteau, l'embolisation par microsphères radiomarquées, etc.
  • Chimioembolisation de l'artère hépatique
  • Embolisation de l'artère hépatique
  • Chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique
  • Ablation par radiofréquence
  • REMARQUE : les patients doivent être >= 4 semaines après le traitement et présenter une maladie progressive mesurable/évaluable dans le foie après le traitement régional ou doivent avoir une maladie mesurable en dehors du foie
• Patients atteints d'un CHC uniquement : maladie du foie de classe A ou B7 de Child Pugh
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Espérance de vie > 3 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL (les patients peuvent être traités avec des facteurs de croissance hématopoïétiques pour atteindre ou maintenir ce niveau)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,4
• Plaquettes >= 100 000/mm^3
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (limite supérieure institutionnelle de la normale) (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine directe > 2,5 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

• Test de grossesse sérique négatif =< 7 jours avant l'inscription pour les femmes en âge de procréer

  • REMARQUE : les femmes seront considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont chirurgicalement stériles (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) et/ou post-ménopausées (aménorrhée depuis au moins 12 mois)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Disposé à fournir des échantillons de tissus à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• Toxicité non résolue du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, sauf l'alopécie
• Recevoir tout autre agent expérimental =< 28 jours avant l'enregistrement
• Métastases cérébrales connues (même si elles sont traitées)
• Hypertension portale connue ou antécédents de saignement variqueux ; ces patients présentent un risque accru de saignement s'ils présentent une thrombocytopénie induite par le navitoclax
• Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg sous antihypertenseurs)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au navitoclax ou au sorafenib
• Utilisation actuelle de l'anticoagulation ; REMARQUE : l'utilisation de médicaments anticoagulants à faible dose utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter intraveineux central est autorisée
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de base
• Antécédents documentés d'intervalle QTc prolongé = < 6 mois avant l'enregistrement
• Recevoir des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc et qui présentent un risque connu de torsades de pointes ; les prestataires doivent faire preuve de prudence avec les médicaments susceptibles d'augmenter le risque de torsades de pointes ; REMARQUE : le patient sera éligible s'il peut arrêter ces médicaments avant le début du traitement et pas moins de 4 demi-vies du médicament
• Utilisation actuelle de certains médicaments concomitants en raison des toxicités plaquettaires mécanistiques du navitoclax : clopidogrel, ibuprofène, tirofiban et autres anticoagulants, médicaments ou suppléments à base de plantes qui affectent la fonction plaquettaire ; REMARQUE : l'utilisation d'antiplaquettaires est interdite pendant l'utilisation de navitoclax ; les sujets qui ont déjà reçu un traitement à l'aspirine pour la prévention de la thrombose peuvent reprendre une faible dose (c'est-à-dire un maximum de 100 mg par jour) d'aspirine si la numération plaquettaire est stable (>= 50 000/mm^3) pendant 6 semaines d'administration de navitoclax ; toutes les décisions concernant le traitement par aspirine seront déterminées par l'investigateur principal en collaboration avec le moniteur médical
• L'utilisation actuelle d'inhibiteurs puissants du CYP3A tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la néfazodone et la clarithromycine est interdite ; REMARQUE : les inhibiteurs modérés du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence ; navitoclax est un inhibiteur modéré du CYP2C8 et un inhibiteur puissant du CYP2C9 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de navitoclax avec des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9 ; les substrats courants du CYP2C8 comprennent le paclitaxel, les statines et le répaglinide ; Les substrats du CYP2C9 comprennent le célécoxib, la phénytoïne et la warfarine ; lorsque cela est possible, les investigateurs doivent passer à d'autres médicaments ou surveiller de près les patients
• L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis est interdite
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes
  • Femmes qui allaitent

  • Les femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate ; REMARQUE : si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les effets du navitoclax sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate en utilisant l'une des méthodes énumérées ci-dessous avant l'entrée à l'étude, pour la durée de la participation à l'étude , et jusqu'à 90 jours après la fin du traitement :

    • Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet avant l'administration du médicament à l'étude)
    • Sujet masculin vasectomisé ou partenaire vasectomisé de sujets féminins
    • Contraceptifs hormonaux (anneau oral, parentéral, transdermique ou vaginal) pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude ; si le sujet utilise actuellement un contraceptif hormonal, elle doit également utiliser une méthode de barrière pendant cette étude et pendant 1 mois après la fin de l'étude
    • Dispositif intra-utérin (DIU)
    • Méthode à double barrière : préservatif masculin plus diaphragme ou cape vaginale avec spermicide (éponge, gelées ou crèmes contraceptives)
    • De plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement.
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sont exclus en raison d'interactions médicamenteuses possibles avec le ou les agents expérimentaux.
• Affection sous-jacente les prédisposant aux saignements ou présente actuellement des signes de saignements cliniquement significatifs
• Antécédents récents d'hémorragie associée à la thrombocytopénie non induite par la chimiothérapie = < 1 an avant l'enregistrement
• Antécédents de maladie cardiovasculaire (par exemple, infarctus du myocarde [IM], événement thrombotique ou thromboembolique au cours des 6 derniers mois)