Navitoclax en Sorafenib-tosylaat bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Voor dosisescalatiecohort: Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

• Voor Dose Expansion Cohort: Alleen HCC-patiënten: HCC bevestigd door biopsie OF gediagnosticeerd door klinische en radiologische criteria; aan alle volgende criteria moet worden voldaan of een biopsie is vereist:

  • Bekende cirrose of chronische infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
  • Hypervasculaire levermassa's > 2 cm, en serum alfa-fetoproteïne (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > drie keer normaal en verdubbeling in waarde in de voorgaande 3 maanden
  • In het expansiecohort was eerdere behandeling met sorafenib als eerstelijnsbehandeling toegestaan

• Elk aantal van de volgende eerdere therapieën is toegestaan:

  • Chemotherapie >= 28 dagen voor inschrijving
  • Mitomycine C/nitrosoureas >= 42 dagen voorafgaand aan registratie
  • Immunotherapie >= 28 dagen voor aanmelding
  • Biologische therapie >= 28 dagen voor aanmelding
  • Gerichte therapie >= 28 dagen voor aanmelding
  • Bestraling >= 28 dagen voor aanmelding
  • Straling tot < 25% van het beenmerg

• Alleen HCC-patiënten: Voorafgaande regionale behandelingen voor levermetastasen zijn toegestaan, waaronder:

  • Selectieve interne bestralingstherapie zoals brachytherapie, cybermes, embolisatie met radioactief gemerkte microbolletjes, enz.
  • Chemo-embolisatie van de leverslagader
  • Hepatische arteriële embolisatie
  • Hepatische arteriële infusiechemotherapie
  • Radiofrequente ablatie
  • OPMERKING: patiënten moeten >= 4 weken verwijderd zijn van de behandeling en progressieve meetbare/evalueerbare ziekte in de lever vertonen na regionale therapie of moeten een meetbare ziekte buiten de lever hebben
• Alleen HCC-patiënten: Child Pugh klasse A of B7 leverziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Levensverwachting van > 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (patiënten kunnen worden behandeld met hematopoëtische groeifactoren om dit niveau te bereiken of te behouden)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,4
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (institutionele bovengrens van normaal) (patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen direct bilirubine > 2,5 x ULN hebben)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden

• Negatieve serumzwangerschapstest =< 7 dagen voorafgaand aan registratie voor vrouwen die zwanger kunnen worden

  • OPMERKING: vrouwen worden niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als ze chirurgisch steriel zijn (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) en/of postmenopauzaal zijn (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Bereid om weefselmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia
• Ontvangst van eventuele andere onderzoeksagenten =< 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Bekende hersenmetastasen (ook indien behandeld)
• Bekende portale hypertensie of voorgeschiedenis van varicesbloedingen; deze patiënten hebben een verhoogd risico op bloedingen als ze navitoclax-geïnduceerde trombocytopenie ervaren
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk van> 150 mmHg of diastolische druk> 90 mmHg op antihypertensiva)
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als navitoclax of sorafenib
• Huidig ​​gebruik van antistolling; OPMERKING: gebruik van laaggedoseerde antistollingsmiddelen die worden gebruikt om de doorgankelijkheid van een centrale intraveneuze katheter te behouden, is toegestaan
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval > 480 msec op baseline elektrocardiogram (EKG)
• Gedocumenteerde geschiedenis van verlengd QTc-interval =< 6 maanden voorafgaand aan registratie
• Medicijnen krijgen die de QTc verlengen en een bekend risico op torsades de pointes hebben; aanbieders moeten voorzichtig zijn met geneesmiddelen met een mogelijk verhoogd risico op torsades de pointes; OPMERKING: de patiënt komt in aanmerking als deze medicijnen kunnen worden verwijderd voordat de therapie wordt gestart en als de medicatie niet minder dan 4 halfwaardetijden heeft
• Huidig ​​​​gebruik van bepaalde gelijktijdige medicatie als gevolg van mechanistische bloedplaatjestoxiciteit door navitoclax: clopidogrel, ibuprofen, tirofiban en andere anticoagulantia, geneesmiddelen of kruidensupplementen die de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden; OPMERKING: het gebruik van plaatjesaggregatieremmers is verboden tijdens het gebruik van navitoclax; proefpersonen die eerder aspirinetherapie hebben gekregen voor trombosepreventie kunnen een lage dosis (d.w.z. maximaal 100 mg QD) aspirine hervatten als het aantal bloedplaatjes stabiel is (>= 50.000/mm^3) gedurende 6 weken navitoclax-toediening; alle beslissingen met betrekking tot behandeling met aspirinetherapie worden bepaald door de hoofdonderzoeker in samenwerking met de medische monitor
• Het huidige gebruik van sterke CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon en claritromycine is verboden; OPMERKING: matige remmers van CYP3A4 moeten met voorzichtigheid worden gebruikt; navitoclax is een matige remmer van CYP2C8 en een sterke remmer van CYP2C9; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van navitoclax met CYP2C8- en CYP2C9-substraten; gebruikelijke CYP2C8-substraten zijn paclitaxel, statines en repaglinide; CYP2C9-substraten omvatten celecoxib, fenytoïne en warfarine; indien mogelijk moeten onderzoekers overschakelen op alternatieve medicatie of de patiënten nauwlettend volgen
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4/5-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid is verboden
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Een van de volgende:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken; OPMERKING: als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan deze studie deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; de effecten van navitoclax op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken met behulp van een van de onderstaande methoden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 90 dagen na voltooiing van de therapie:

    • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (minimaal één volledige menstruele cyclus voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
    • Gevasectomeerde mannelijke proefpersoon of gesteriliseerde partner van vrouwelijke proefpersonen
    • Hormonale anticonceptiva (orale, parenterale, transdermale of vaginale ring) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; als de proefpersoon momenteel een hormonaal anticonceptiemiddel gebruikt, moet ze tijdens dit onderzoek en gedurende 1 maand na voltooiing van het onderzoek ook een barrièremethode gebruiken
    • Intra-uterien apparaat (IUD)
    • Dubbele barrièremethode: mannencondoom plus pessarium of vaginaal kapje met zaaddodend middel (anticonceptiespons, gelei of crèmes)
    • Bovendien moeten mannelijke proefpersonen (inclusief diegenen die een vasectomie hebben ondergaan) van wie de partner zwanger is of zou kunnen zijn, ermee instemmen condooms te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie.
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) ondergaan, zijn uitgesloten vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met de onderzoeksagent(en)
• Onderliggende aandoening die hen vatbaar maakt voor bloedingen of momenteel tekenen vertoont van klinisch significante bloedingen
• Recente voorgeschiedenis van niet door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie-geassocieerde bloeding =< 1 jaar voorafgaand aan de registratie
• Voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten (bijv. myocardinfarct [MI], trombotische of trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden)