Navitoclax e Sorafenib Tosylate nel trattamento di pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• Per la coorte di aumento della dose: i pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci

• Per la coorte di espansione della dose: solo pazienti con HCC: HCC confermato da biopsia OPPURE diagnosticato da criteri clinici e radiologici; devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri o è necessaria una biopsia:

  • Cirrosi nota o infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV)
  • Masse epatiche ipervascolari > 2 cm e alfa-fetoproteina sierica (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > tre volte il normale e valore raddoppiato nei 3 mesi precedenti
  • Nella coorte di espansione, è consentito il precedente trattamento con sorafenib come terapia di prima linea

• È consentito qualsiasi numero delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia>= 28 giorni prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosourea >= 42 giorni prima della registrazione
  • Immunoterapia>= 28 giorni prima della registrazione
  • Terapia biologica >= 28 giorni prima della registrazione
  • Terapia mirata >= 28 giorni prima della registrazione
  • Radioterapia >= 28 giorni prima della registrazione
  • Radiazioni a < 25% del midollo osseo

• Solo pazienti con HCC: sono consentiti precedenti trattamenti regionali per le metastasi epatiche, tra cui:

  • Radioterapia interna selettiva come brachiterapia, cyber knife, embolizzazione di microsfere radiomarcate, ecc.
  • Chemioembolizzazione dell'arteria epatica
  • Embolizzazione dell'arteria epatica
  • Chemioterapia infusionale dell'arteria epatica
  • Ablazione con radiofrequenza
  • NOTA: i pazienti devono avere >= 4 settimane dal trattamento e mostrare una malattia epatica progressiva misurabile/valutabile dopo la terapia regionale o devono avere una malattia misurabile al di fuori del fegato
• Solo pazienti con HCC: Malattia epatica di classe Child Pugh A o B7
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (i pazienti possono essere trattati con fattori di crescita ematopoietici per raggiungere o mantenere questo livello)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,4
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (limite superiore normale istituzionale) (i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina diretta > 2,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

• Test di gravidanza su siero negativo = < 7 giorni prima della registrazione per le donne in età fertile

  • NOTA: le donne saranno considerate non fertili se chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale o isterectomia) e/o in post-menopausa (amenorreica da almeno 12 mesi)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Tossicità irrisolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) di grado 2 o superiore da una precedente terapia antitumorale, eccetto l'alopecia
• Ricezione di qualsiasi altro agente investigativo =<28 giorni prima della registrazione
• Metastasi cerebrali note (anche se trattate)
• Ipertensione portale nota o anamnesi di sanguinamento da varici; si ritiene che questi pazienti siano a maggior rischio di sanguinamento se manifestano trombocitopenia indotta da navitoclax
• Ipertensione non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg con farmaci antipertensivi)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a navitoclax o sorafenib
• Uso attuale dell'anticoagulazione; NOTA: è consentito l'uso di farmaci anticoagulanti a basso dosaggio utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere endovenoso centrale
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec sull'elettrocardiogramma (ECG) al basale
• Storia documentata di intervallo QTc prolungato = <6 mesi prima della registrazione
• Ricezione di farmaci che prolungano il QTc e presentano un rischio noto per torsioni di punta; i fornitori dovrebbero usare cautela con i farmaci con possibile aumento del rischio di torsione di punta; NOTA: il paziente sarà idoneo se può sospendere questi farmaci prima dell'inizio della terapia e non meno di 4 emivite del farmaco
• Uso corrente di alcuni farmaci concomitanti dovuti a tossicità piastriniche su base meccanicistica da navitoclax: clopidogrel, ibuprofene, tirofiban e altri anticoagulanti, farmaci o integratori a base di erbe che influenzano la funzione piastrinica; NOTA: l'uso di antipiastrinici è vietato durante l'uso di navitoclax; i soggetti che hanno precedentemente ricevuto una terapia con aspirina per la prevenzione della trombosi possono riprendere una dose bassa (cioè, massimo 100 mg QD) di aspirina se la conta piastrinica è stabile (>= 50.000/mm^3) per 6 settimane di somministrazione di navitoclax; tutte le decisioni relative al trattamento con la terapia con aspirina saranno determinate dal ricercatore principale in collaborazione con il monitor medico
• L'uso corrente di forti inibitori del CYP3A come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone e claritromicina è proibito; NOTA: gli inibitori moderati del CYP3A4 devono essere usati con cautela; navitoclax è un moderato inibitore del CYP2C8 e un forte inibitore del CYP2C9; si deve usare cautela quando si somministra navitoclax in concomitanza con substrati del CYP2C8 e del CYP2C9; comuni substrati del CYP2C8 includono paclitaxel, statine e repaglinide; I substrati del CYP2C9 includono celecoxib, fenitoina e warfarin; quando possibile, gli investigatori dovrebbero passare a farmaci alternativi o monitorare attentamente i pazienti
• L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4/5 come carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni è proibito
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano

  • Donne in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata; NOTA: se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli effetti di navitoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione utilizzando uno dei metodi elencati di seguito prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 90 giorni dopo il completamento della terapia:

    • Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo prima della somministrazione del farmaco in studio)
    • Soggetto maschio vasectomizzato o partner vasectomizzato di soggetti femmine
    • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, transdermici o anello vaginale) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; se il soggetto sta attualmente utilizzando un contraccettivo ormonale, dovrebbe utilizzare anche un metodo di barriera durante questo studio e per 1 mese dopo il completamento dello studio
    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Metodo a doppia barriera: preservativo maschile più diaframma o cappuccio vaginale con spermicida (spugna contraccettiva, gelatine o creme)
    • Inoltre, i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono incinte o potrebbero esserlo devono accettare di utilizzare il preservativo per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) sono esclusi a causa di possibili interazioni farmacologiche con l'agente o gli agenti sperimentali
• Condizione sottostante che li predispone al sanguinamento o attualmente presenta segni di sanguinamento clinicamente significativo
• Storia recente di sanguinamento associato a trombocitopenia non indotto da chemioterapia = < 1 anno prima della registrazione
• Storia di malattie cardiovascolari (ad es., infrazione del miocardio [IM], evento trombotico o tromboembolico negli ultimi 6 mesi)