Navitoclax és Sorafenib Tosylate a visszaeső vagy refrakter szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A dóziseszkalációs kohorsz esetében: A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatúnak kell lenniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések.

• Dózisbővítő kohorsz esetén: Csak HCC-s betegek: biopsziával igazolt HCC VAGY klinikai és radiológiai kritériumok alapján diagnosztizáltak; az alábbi kritériumok mindegyikének teljesülnie kell, vagy biopsziára van szükség:

  • Ismert cirrhosis vagy krónikus hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés
  • A hipervaszkuláris májtömeg > 2 cm, és a szérum alfa-fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > a normál érték háromszorosa, és az érték megduplázódott az előzmény 3 hónapjában
  • Az expanziós kohorszban az előzetes szorafenib-kezelés első vonalbeli terápiaként megengedett

• A következő előzetes terápiák közül tetszőleges számú megengedett:

  • Kemoterápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Mitomicin C/nitrozoureák >= 42 nappal a regisztráció előtt
  • Immunterápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Biológiai terápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Célzott terápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Sugárterápia >= 28 nappal a regisztráció előtt
  • Sugárzás a csontvelő < 25%-ára

• Csak HCC-s betegek: A májmetasztázisok előzetes regionális kezelése megengedett, beleértve:

  • Szelektív belső sugárterápia, például brachyterápia, kiberkés, radioaktívan jelölt mikrogömb embolizáció stb.
  • A máj artéria kemoembolizációja
  • Májartéria embolizáció
  • Hepatikus artéria infúziós kemoterápia
  • Rádiófrekvenciás abláció
  • MEGJEGYZÉS: a betegeknek >= 4 hetesnek kell lenniük a kezelést követően, és a regionális terápia után progresszív, mérhető/értékelhető májbetegséget kell mutatniuk, vagy a májon kívüli mérhető betegségben kell állniuk.
• Csak HCC betegek: Child Pugh A vagy B7 osztályú májbetegség
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Várható élettartam > 3 hónap
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a betegek hematopoetikus növekedési faktorokkal kezelhetők ennek a szintnek az eléréséhez vagy fenntartásához)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,4
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (a normál felső határ intézményi felső határa) (a Gilbert-szindrómás betegek direkt bilirubinszintje > 2,5 x ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x intézményi ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert

• Negatív szérum terhességi teszt =< 7 nappal a regisztráció előtt fogamzóképes nők esetében

  • MEGJEGYZÉS: a nők nem tekinthetők fogamzóképesnek, ha műtétileg sterilek (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás) és/vagy posztmenopauzás (amenorrhoeás legalább 12 hónapig)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Hajlandó szövetmintákat szolgáltatni korrelatív kutatási célokra

Kizárási kritériumok:

• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió (NCI CTCAE v 4.0) 2. vagy magasabb fokozatú toxicitása a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia
• Egyéb vizsgálati szer átvétele =< 28 nappal a regisztráció előtt
• Ismert agyi áttétek (még akkor is, ha kezelik)
• Ismert portális hipertónia vagy a kórelőzményben előforduló visszérvérzés; ezeknél a betegeknél fokozott a vérzés kockázata, ha navitoklax által kiváltott thrombocytopeniát tapasztalnak
• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy a diasztolés nyomás > 90 Hgmm vérnyomáscsökkentő gyógyszerek mellett)
• A navitoklaxhoz vagy a sorafenibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az antikoagulánsok jelenlegi alkalmazása; MEGJEGYZÉS: a központi intravénás katéter átjárhatóságának fenntartására használt alacsony dózisú véralvadásgátló gyógyszerek használata megengedett
• Korrigált QT (QTc) intervallum > 480 msec az alapvonali elektrokardiogramon (EKG)
• Megnyúlt QTc-intervallum dokumentált anamnézisében =< 6 hónappal a regisztráció előtt
• Bármilyen olyan gyógyszer szedése, amely megnyújtja a QTc-időt, és ismerten kockázatot jelent a torsades de pointes kialakulására; a szolgáltatóknak óvatosan kell eljárniuk a torsades de pointes fokozott kockázatával járó gyógyszerekkel; MEGJEGYZÉS: a beteg akkor jogosult, ha a terápia megkezdése előtt levehető ezekről a gyógyszerekről, és a gyógyszer felezési ideje legalább 4
• Bizonyos egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek jelenlegi alkalmazása a navitoklax mechanikus alapú vérlemezke-toxicitása miatt: klopidogrél, ibuprofén, tirofibán és más véralvadásgátlók, gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők, amelyek befolyásolják a vérlemezke funkciót; MEGJEGYZÉS: A navitoklax használata során tilos a vérlemezke-gátló használata; azok az alanyok, akik korábban kaptak aszpirin terápiát a trombózis megelőzésére, folytathatják az alacsony dózisú (azaz maximum 100 mg QD) aszpirint, ha a thrombocytaszám stabil (>= 50 000/mm^3) a navitoklax 6 hetes beadása után; minden döntést az aszpirin terápiával kapcsolatos kezeléssel kapcsolatban a vizsgálatvezető határoz meg az orvosi monitorral együtt
• Az erős CYP3A-gátlók, például a ketokonazol, az itrakonazol, a vorikonazol, a pozakonazol, a nefazodon és a klaritromicin jelenlegi használata tilos; MEGJEGYZÉS: A CYP3A4 mérsékelt inhibitorait óvatosan kell alkalmazni; A navitoklax a CYP2C8 mérsékelt inhibitora és a CYP2C9 erős inhibitora; körültekintéssel kell eljárni a navitoklax CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátokkal történő egyidejű adagolásakor; gyakori CYP2C8 szubsztrátok a paklitaxel, a sztatinok és a repaglinid; A CYP2C9 szubsztrátjai közé tartozik a celekoxib, a fenitoin és a warfarin; amikor lehetséges, a vizsgálóknak alternatív gyógyszerekre kell váltaniuk, vagy szorosan figyelemmel kell kísérniük a betegeket
• Erős CYP3A4/5 induktorok, például karbamazepin, fenitoin, rifampin és orbáncfű egyidejű alkalmazása tilos
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését

• Az alábbiak bármelyike:

  • Terhes nők
  • Ápoló nők

  • Fogamzóképes korú nők, akik nem hajlandók megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni; MEGJEGYZÉS: ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a navitoklax hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt, és mivel az ebben a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és férfiaknak bele kell egyezniük, hogy a vizsgálatba való belépés előtt megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak az alábbiakban felsorolt ​​módszerek valamelyikével. és a terápia befejezését követő 90 napig:

    • Teljes absztinencia a nemi aktustól (minimum egy teljes menstruációs ciklus a vizsgált gyógyszer beadása előtt)
    • Vasectomizált férfi alany vagy női alanyok vazektomizált partnere
    • Hormonális fogamzásgátlók (orális, parenterális, transzdermális vagy vaginális gyűrű) legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer beadása előtt; ha az alany jelenleg hormonális fogamzásgátlót használ, akkor a vizsgálat során és a vizsgálat befejezése után 1 hónapig barrier módszert is kell alkalmaznia.
    • Méhen belüli eszköz (IUD)
    • Duplasoros módszer: férfi óvszer plusz membrán vagy hüvelykupak spermiciddel (fogamzásgátló szivacs, zselé vagy krém)
    • Ezen túlmenően azoknak a férfi alanyoknak (beleértve az vazektomizáltakat is), akiknek partnerei terhesek vagy terhesek lehetnek, bele kell egyezniük az óvszer használatába a vizsgálat idejére és a terápia befejezését követő 90 napig.
• A nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART) részesülő, humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek kizárásra kerültek, mivel lehetséges gyógyszerkölcsönhatások léphetnek fel a vizsgált szerrel/szerekkel.
• Olyan alapállapot, amely vérzésre hajlamosítja őket, vagy jelenleg klinikailag jelentős vérzés jeleit mutatja
• Nem kemoterápia által kiváltott, trombocitopéniával összefüggő vérzés a közelmúltban = < 1 évvel a regisztráció előtt
• Szív- és érrendszeri betegség anamnézisében (pl. szívizom infarktus [MI], trombotikus vagy thromboemboliás esemény az elmúlt 6 hónapban)