Navitoclax y tosilato de sorafenib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Para la cohorte de escalada de dosis: los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas

• Para la Cohorte de Expansión de Dosis: Pacientes con CHC solamente: CHC confirmado por biopsia O diagnosticado por criterios clínicos y radiológicos; se deben cumplir todos los siguientes criterios o se requiere una biopsia:

  • Cirrosis conocida o infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
  • Masas hepáticas hipervasculares > 2 cm y alfafetoproteína sérica (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > tres veces lo normal y duplicando su valor en los 3 meses precedentes
  • En la cohorte de expansión, el tratamiento previo con sorafenib como terapia de primera línea permitió

• Se permite cualquier número de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia >= 28 días antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas >= 42 días antes del registro
  • Inmunoterapia >= 28 días antes del registro
  • Terapia biológica >= 28 días antes del registro
  • Terapia dirigida >= 28 días antes del registro
  • Radioterapia >= 28 días antes del registro
  • Radiación a < 25% de la médula ósea

• Solo pacientes con HCC: se permiten tratamientos regionales previos para la metástasis hepática, incluidos:

  • Radioterapia interna selectiva como braquiterapia, cyber knife, embolización de microesferas radiomarcadas, etc.
  • Quimioembolización de la arteria hepática
  • Embolización de la arteria hepática
  • Quimioterapia por infusión de la arteria hepática
  • Ablación por radiofrecuencia
  • NOTA: los pacientes deben tener >= 4 semanas de tratamiento y mostrar una enfermedad progresiva medible/evaluable en el hígado después de la terapia regional o deben tener una enfermedad medible fuera del hígado
• Solo pacientes con HCC: enfermedad hepática Child Pugh clase A o B7
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida > 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (los pacientes pueden ser tratados con factores de crecimiento hematopoyéticos para alcanzar o mantener este nivel)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.4
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (límite superior normal institucional) (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina directa > 2,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.

• Prueba de embarazo en suero negativa = < 7 días antes del registro para mujeres en edad fértil

  • NOTA: se considerará que las mujeres no están en edad fértil si son estériles quirúrgicamente (ooforectomía o histerectomía bilateral) y/o posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) grado 2 o superior de la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia
• Recibir cualquier otro agente en investigación = < 28 días antes del registro
• Metástasis cerebrales conocidas (incluso si se tratan)
• Hipertensión portal conocida o antecedentes de hemorragia por várices; se considera que estos pacientes tienen un mayor riesgo de hemorragia si experimentan trombocitopenia inducida por navitoclax
• Hipertensión controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg con medicamentos antihipertensivos)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a navitoclax o sorafenib
• Uso actual de anticoagulación; NOTA: se permite el uso de medicamentos anticoagulantes en dosis bajas que se usan para mantener la permeabilidad de un catéter intravenoso central
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg en el electrocardiograma (EKG) de referencia
• Historial documentado de intervalo QTc prolongado = < 6 meses antes del registro
• Recibir cualquier medicamento que prolongue el QTc y tenga un riesgo conocido de Torsades de pointes; los proveedores deben tener cuidado con los medicamentos con un posible aumento del riesgo de Torsades de pointes; NOTA: el paciente será elegible si puede dejar de tomar estos medicamentos antes del inicio de la terapia y no menos de 4 vidas medias del medicamento
• Uso actual de ciertos medicamentos concomitantes debido a toxicidades plaquetarias basadas en mecanismos de navitoclax: clopidogrel, ibuprofeno, tirofibán y otros anticoagulantes, medicamentos o suplementos herbales que afectan la función plaquetaria; NOTA: el uso de antiplaquetarios está prohibido durante el uso de navitoclax; los sujetos que hayan recibido previamente terapia con aspirina para la prevención de la trombosis pueden reanudar una dosis baja (es decir, un máximo de 100 mg una vez al día) de aspirina si los recuentos de plaquetas son estables (>= 50 000/mm^3) durante 6 semanas de administración de navitoclax; todas las decisiones relacionadas con el tratamiento con aspirina serán determinadas por el investigador principal junto con el monitor médico
• Está prohibido el uso actual de inhibidores potentes de CYP3A como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona y claritromicina; NOTA: los inhibidores moderados de CYP3A4 deben usarse con precaución; navitoclax es un inhibidor moderado de CYP2C8 y un inhibidor potente de CYP2C9; se debe tener precaución cuando se administre navitoclax simultáneamente con sustratos de CYP2C8 y CYP2C9; los sustratos comunes de CYP2C8 incluyen paclitaxel, estatinas y repaglinida; Los sustratos de CYP2C9 incluyen celecoxib, fenitoína y warfarina; cuando sea posible, los investigadores deben cambiar a medicamentos alternativos o monitorear de cerca a los pacientes
• Está prohibido el uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4/5, como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia

  • Mujeres en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados; NOTA: si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante; se desconocen los efectos del navitoclax en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados utilizando uno de los métodos que se enumeran a continuación antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio , y hasta 90 días después de la finalización de la terapia:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo antes de la administración del fármaco del estudio)
    • Sujeto masculino vasectomizado o pareja vasectomizada de sujetos femeninos
    • Anticonceptivos hormonales (anillo oral, parenteral, transdérmico o vaginal) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio; si la sujeto está usando actualmente un anticonceptivo hormonal, también debe usar un método de barrera durante este estudio y durante 1 mes después de la finalización del estudio
    • Dispositivo intrauterino (DIU)
    • Método de doble barrera: preservativo masculino más diafragma o capuchón vaginal con espermicida (esponja anticonceptiva, jaleas o cremas)
    • Además, los sujetos masculinos (incluidos los vasectomizados) cuyas parejas estén embarazadas o puedan estar embarazadas deben aceptar usar condones durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) están excluidos debido a posibles interacciones farmacológicas con los agentes en investigación.
• Condición subyacente que los predispone a sangrar o actualmente muestra signos de sangrado clínicamente significativo
• Antecedentes recientes de hemorragia asociada a trombocitopenia no inducida por quimioterapia = < 1 año antes del registro
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio [IM], evento trombótico o tromboembólico en los últimos 6 meses)