Navitoclax e Tosilato de Sorafenibe no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Recidivantes ou Refratários

Critério de inclusão:

• Para coorte de escalonamento de dose: os pacientes devem ter malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes

• Para Coorte de Expansão de Dose: Somente pacientes com CHC: CHC confirmado por biópsia OU diagnosticado por critérios clínicos e radiológicos; todos os critérios a seguir devem ser atendidos ou uma biópsia é necessária:

  • Cirrose conhecida ou infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
  • Massas hepáticas hipervasculares > 2 cm e alfa-fetoproteína (AFP) sérica > 400 ng/ml
  • AFP > três vezes o normal e dobrando de valor nos 3 meses anteriores
  • Na coorte de expansão, o tratamento prévio com sorafenibe como terapia de primeira linha permitiu

• Qualquer número das seguintes terapias anteriores é permitido:

  • Quimioterapia >= 28 dias antes do registro
  • Mitomicina C/nitrosoureias >= 42 dias antes do registro
  • Imunoterapia >= 28 dias antes do registro
  • Terapia biológica >= 28 dias antes do registro
  • Terapia direcionada >= 28 dias antes do registro
  • Radioterapia >= 28 dias antes do registro
  • Radiação para < 25% da medula óssea

• Somente pacientes com CHC: Tratamentos regionais anteriores para metástase hepática são permitidos, incluindo:

  • Terapia de radiação interna seletiva, como braquiterapia, faca cibernética, embolização de microesferas radiomarcadas, etc.
  • Quimioembolização da Artéria Hepática
  • Embolização da artéria hepática
  • Quimioterapia infusional da artéria hepática
  • Remoção por radiofrequência
  • OBSERVAÇÃO: os pacientes devem ter >= 4 semanas de tratamento e apresentar doença mensurável/avaliável progressiva no fígado após terapia regional ou devem ter doença mensurável fora do fígado
• Somente pacientes com CHC: doença hepática Child Pugh classe A ou B7
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Expectativa de vida > 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (os pacientes podem ser tratados com fatores de crescimento hematopoiéticos para atingir ou manter esse nível)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,4
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (limite superior normal da instituição) (pacientes com síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina direta > 2,5 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Capaz de engolir e reter medicação oral

• Teste de gravidez sérico negativo = < 7 dias antes do registro para mulheres com potencial para engravidar

  • NOTA: as mulheres serão consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (ooforectomia bilateral ou histerectomia) e/ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposto a fornecer amostras de tecido para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia
• Recebimento de quaisquer outros agentes de investigação =< 28 dias antes do registro
• Metástases cerebrais conhecidas (mesmo se tratadas)
• Hipertensão portal conhecida ou história de sangramento varicoso; considera-se que esses pacientes correm maior risco de sangramento se apresentarem trombocitopenia induzida por navitoclax
• Hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg com medicamentos anti-hipertensivos)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a navitoclax ou sorafenibe
• Uso atual de anticoagulação; NOTA: é permitido o uso de medicamentos anticoagulantes de baixa dosagem usados ​​para manter a desobstrução de um cateter intravenoso central
• Intervalo QT (QTc) corrigido > 480 ms no eletrocardiograma (ECG) basal
• História documentada de intervalo QTc prolongado = < 6 meses antes do registro
• Receber qualquer medicamento que prolongue o QTc e tenha um risco conhecido de Torsades de pointes; os profissionais de saúde devem ter cuidado com medicamentos com possível aumento do risco de Torsades de pointes; OBSERVAÇÃO: o paciente será elegível se puder suspender esses medicamentos antes do início da terapia e não menos que 4 meias-vidas do medicamento
• Uso atual de certos medicamentos concomitantes devido a toxicidades plaquetárias baseadas em mecanicismo de navitoclax: clopidogrel, ibuprofeno, tirofiban e outros anticoagulantes, drogas ou suplementos fitoterápicos que afetam a função plaquetária; NOTA: o uso de antiplaquetários é proibido durante o uso de navitoclax; indivíduos que receberam terapia com aspirina anteriormente para prevenção de trombose podem retomar uma dose baixa (ou seja, máximo de 100 mg QD) de aspirina se as contagens de plaquetas estiverem estáveis ​​(>= 50.000/mm^3) durante 6 semanas de administração de navitoclax; todas as decisões relativas ao tratamento com terapia com aspirina serão determinadas pelo investigador principal em conjunto com o monitor médico
• O uso atual de inibidores potentes do CYP3A, como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona e claritromicina é proibido; NOTA: inibidores moderados de CYP3A4 devem ser usados ​​com cautela; navitoclax é um inibidor moderado do CYP2C8 e um forte inibidor do CYP2C9; deve-se ter cuidado ao administrar navitoclax concomitantemente com substratos CYP2C8 e CYP2C9; substratos CYP2C8 comuns incluem paclitaxel, estatinas e repaglinida; Substratos CYP2C9 incluem celecoxib, fenitoína e varfarina; quando possível, os investigadores devem mudar para medicamentos alternativos ou monitorar os pacientes de perto
• O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4/5, como carbamazepina, fenitoína, rifampicina e erva de São João, é proibido
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam

  • Mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados; NOTA: se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os efeitos de navitoclax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada usando um dos métodos listados abaixo antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo , e até 90 dias após o término da terapia:

    • Abstinência total de relações sexuais (mínimo um ciclo menstrual completo antes da administração do medicamento em estudo)
    • Indivíduo masculino vasectomizado ou parceiro vasectomizado de indivíduos femininos
    • Contraceptivos hormonais (oral, parenteral, transdérmico ou anel vaginal) por pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo; se a participante estiver usando um contraceptivo hormonal, ela também deve usar um método de barreira durante este estudo e por 1 mês após a conclusão do estudo
    • Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • Método de dupla barreira: preservativo masculino mais diafragma ou capuz vaginal com espermicida (esponja anticoncepcional, geléias ou cremes)
    • Além disso, indivíduos do sexo masculino (incluindo aqueles que são vasectomizados) cujas parceiras estão grávidas ou podem estar grávidas devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por 90 dias após o término da terapia
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são excluídos devido a possíveis interações medicamentosas com o(s) agente(s) em investigação
• Condição subjacente que os predispõe a sangramento ou atualmente exibe sinais de sangramento clinicamente significativo
• História recente de sangramento associado a trombocitopenia não induzida por quimioterapia = < 1 ano antes do registro
• História de doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio [IM], evento trombótico ou tromboembólico nos últimos 6 meses)