Navitoclax und Sorafenib Tosylat bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Für die Dosiseskalationskohorte: Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

• Für Dosiserweiterungskohorte: Nur HCC-Patienten: HCC bestätigt durch Biopsie ODER diagnostiziert durch klinische und radiologische Kriterien; alle folgenden Kriterien müssen erfüllt sein oder eine Biopsie ist erforderlich:

  • Bekannte Zirrhose oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
  • Hypervaskuläre Lebermassen > 2 cm und entweder Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > dreimal normal und Verdopplung des Wertes in den vorangegangenen 3 Monaten
  • In der Expansionskohorte war eine vorherige Behandlung mit Sorafenib als Erstlinientherapie erlaubt

• Eine beliebige Anzahl der folgenden Vortherapien ist erlaubt:

  • Chemotherapie >= 28 Tage vor Anmeldung
  • Mitomycin C/Nitrosoharnstoffe >= 42 Tage vor Registrierung
  • Immuntherapie >= 28 Tage vor der Registrierung
  • Biologische Therapie >= 28 Tage vor Anmeldung
  • Gezielte Therapie >= 28 Tage vor Registrierung
  • Strahlentherapie >= 28 Tage vor Anmeldung
  • Bestrahlung von < 25 % des Knochenmarks

• Nur HCC-Patienten: Vorherige regionale Behandlungen von Lebermetastasen sind zulässig, einschließlich:

  • Selektive interne Strahlentherapie wie Brachytherapie, Cyber-Knife, Embolisation mit radioaktiv markierten Mikrosphären usw.
  • Chemoembolisation der Leberarterie
  • Embolisation der Leberarterie
  • Leberarterien-Infusionschemotherapie
  • Radiofrequenz-Ablation
  • HINWEIS: Patienten müssen >= 4 Wochen von der Behandlung entfernt sein und eine fortschreitende messbare/auswertbare Erkrankung in der Leber nach regionaler Therapie aufweisen oder eine messbare Erkrankung außerhalb der Leber haben
• Nur HCC-Patienten: Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse A oder B7
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (Patienten können mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren behandelt werden, um dieses Niveau zu erreichen oder aufrechtzuerhalten)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,4
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts) (Patienten mit Gilbert-Syndrom können direktes Bilirubin > 2,5 x ULN haben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten

• Negativer Schwangerschaftstest im Serum = < 7 Tage vor der Registrierung für Frauen im gebärfähigen Alter

  • HINWEIS: Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) und/oder postmenopausal (amenorrhoisch für mindestens 12 Monate) sind.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Bereit, Gewebeproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v 4.0), Grad 2 oder höher von früherer Krebstherapie, außer Alopezie
• Erhalt anderer Prüfsubstanzen = < 28 Tage vor der Registrierung
• Bekannte Hirnmetastasen (auch wenn behandelt)
• Bekannte portale Hypertonie oder Varizenblutung in der Anamnese; Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, wenn sie eine Navitoclax-induzierte Thrombozytopenie erleiden
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg bei blutdrucksenkenden Medikamenten)
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Navitoclax oder Sorafenib zurückzuführen sind
• Aktuelle Verwendung von Antikoagulation; HINWEIS: Die Verwendung von niedrig dosierten Antikoagulationsmedikamenten, die verwendet werden, um die Durchgängigkeit eines zentralen intravenösen Katheters aufrechtzuerhalten, ist erlaubt
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 480 ms im Ausgangselektrokardiogramm (EKG)
• Dokumentierte Vorgeschichte eines verlängerten QTc-Intervalls = < 6 Monate vor der Registrierung
• Einnahme von Medikamenten, die das QTc verlängern und ein bekanntes Risiko für Torsades de Pointes haben; Anbieter sollten mit Arzneimitteln mit möglicherweise erhöhtem Risiko für Torsades de Pointes vorsichtig sein; HINWEIS: Der Patient ist berechtigt, wenn er diese Medikamente vor Beginn der Therapie und mindestens 4 Halbwertszeiten des Medikaments absetzen kann
• Aktuelle Anwendung bestimmter Begleitmedikationen aufgrund mechanistisch bedingter Thrombozytentoxizität durch Navitoclax: Clopidogrel, Ibuprofen, Tirofiban und andere Antikoagulanzien, Arzneimittel oder pflanzliche Präparate, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen; HINWEIS: Die Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern ist während der Anwendung von Navitoclax verboten; Patienten, die zuvor eine Aspirin-Therapie zur Thromboseprävention erhalten haben, können eine niedrige Aspirin-Dosis (d. h. maximal 100 mg einmal täglich) wieder aufnehmen, wenn die Thrombozytenzahlen über 6 Wochen der Navitoclax-Verabreichung stabil sind (>= 50.000/mm^3); Alle Entscheidungen bezüglich der Behandlung mit Aspirin werden vom leitenden Prüfarzt in Zusammenarbeit mit dem medizinischen Monitor getroffen
• Die derzeitige Anwendung starker CYP3A-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon und Clarithromycin ist verboten; HINWEIS: Moderate Inhibitoren von CYP3A4 sollten mit Vorsicht angewendet werden; Navitoclax ist ein mäßiger Inhibitor von CYP2C8 und ein starker Inhibitor von CYP2C9; Vorsicht ist geboten, wenn Navitoclax gleichzeitig mit CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verabreicht wird; Zu den üblichen CYP2C8-Substraten gehören Paclitaxel, Statine und Repaglinid; Zu den CYP2C9-Substraten gehören Celecoxib, Phenytoin und Warfarin; Wenn möglich, sollten die Prüfärzte auf alternative Medikamente umstellen oder die Patienten engmaschig überwachen
• Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut ist verboten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen

  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; HINWEIS: Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; die Auswirkungen von Navitoclax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung mit einer der unten aufgeführten Methoden anzuwenden , und bis zu 90 Tage nach Abschluss der Therapie:

    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
    • Vasektomiertes männliches Subjekt oder vasektomierter Partner weiblicher Subjekte
    • Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, transdermal oder Vaginalring) für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments; Wenn die Patientin derzeit ein hormonelles Verhütungsmittel anwendet, sollte sie während dieser Studie und für 1 Monat nach Abschluss der Studie auch eine Barrieremethode anwenden
    • Intrauterinpessar (IUP)
    • Doppelbarrieremethode: Kondom für den Mann plus Diaphragma oder Vaginalkappe mit Spermizid (Verhütungsschwamm, Gelees oder Cremes)
    • Darüber hinaus müssen männliche Probanden (einschließlich Vasektomier), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie Kondome zu verwenden
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten unter hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit dem/den Prüfpräparat(en) ausgeschlossen.
• Grunderkrankung, die sie für Blutungen prädisponiert oder derzeit Anzeichen einer klinisch signifikanten Blutung aufweist
• Jüngste Vorgeschichte von nicht durch Chemotherapie induzierten thrombozytopenisch bedingten Blutungen = < 1 Jahr vor der Registrierung
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese (z. B. Myokardinfarkt [MI], thrombotische oder thromboembolische Ereignisse in den letzten 6 Monaten)