Navitoclax og Sorafenib Tosylate til behandling af patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• For dosiseskaleringskohorte: Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

• For dosisudvidelseskohorte: Kun HCC-patienter: HCC bekræftet ved biopsi ELLER diagnosticeret efter kliniske og radiologiske kriterier; alle følgende kriterier skal være opfyldt, ellers kræves en biopsi:

  • Kendt cirrhose eller kronisk hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion
  • Hypervaskulære levermasser > 2 cm, og enten serum alfa-føtoprotein (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > tre gange normal og fordobling i værdi i de forudgående 3 måneder
  • I ekspansionskohorten tillod forudgående behandling med sorafenib som førstelinjebehandling

• Et hvilket som helst antal af følgende tidligere behandlinger er tilladt:

  • Kemoterapi >= 28 dage før registrering
  • Mitomycin C/nitrosoureas >= 42 dage før registrering
  • Immunterapi >= 28 dage før registrering
  • Biologisk behandling >= 28 dage før registrering
  • Målrettet behandling >= 28 dage før registrering
  • Strålebehandling >= 28 dage før registrering
  • Bestråling til < 25 % af knoglemarven

• Kun HCC-patienter: Tidligere regionale behandlinger for levermetastaser er tilladt, herunder:

  • Selektiv intern strålebehandling såsom brachyterapi, cyberkniv, radioaktivt mærket mikrosfæreembolisering osv.
  • Hepatisk arterie kemoembolisering
  • Leverarterieembolisering
  • Hepatisk arterie infusion kemoterapi
  • Radiofrekvensablation
  • BEMÆRK: patienter skal være >= 4 uger fra behandling og vise progressiv målbar/evaluerbar sygdom i leveren efter regional terapi eller skal have målbar sygdom uden for leveren
• Kun HCC-patienter: Child Pugh klasse A eller B7 leversygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Forventet levetid på > 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (patienter kan behandles med hæmatopoietiske vækstfaktorer for at opnå eller opretholde dette niveau)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,4
• Blodplader >= 100.000/mm^3
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (institutionel øvre normalgrænse) (patienter med Gilberts syndrom kan have direkte bilirubin > 2,5 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• I stand til at sluge og beholde oral medicin

• Negativ serumgraviditetstest =< 7 dage før registrering for kvinder i den fødedygtige alder

  • BEMÆRK: kvinder vil blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) og/eller postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 måneder)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Villig til at levere vævsprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancer-terapi, undtagen alopeci
• Modtagelse af andre forsøgsmidler =< 28 dage før registrering
• Kendte hjernemetastaser (selvom behandlet)
• Kendt portal hypertension eller historie med variceal blødning; disse patienter menes at have øget risiko for blødning, hvis de oplever navitoclax-induceret trombocytopeni
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg på antihypertensiv medicin)
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som navitoclax eller sorafenib
• Nuværende brug af antikoagulering; BEMÆRK: brug af lavdosis antikoagulerende medicin, der bruges til at bevare åbenheden af ​​et centralt intravenøst ​​kateter, er tilladt
• Korrigeret QT (QTc) interval > 480 msek på baseline elektrokardiogram (EKG)
• Dokumenteret historie med forlænget QTc-interval =< 6 måneder før registrering
• Modtagelse af medicin, der forlænger QTc og har en kendt risiko for Torsades de pointes; udbydere bør udvise forsigtighed med lægemidler med mulig øget risiko for Torsades de pointes; BEMÆRK: patienten vil være berettiget, hvis de kan tages fra disse medikamenter før påbegyndelse af behandlingen og ikke mindre end 4 halveringstider af medicinen
• Nuværende brug af visse samtidige lægemidler på grund af mekanistisk-baserede trombocyttoksiciteter fra navitoclax: clopidogrel, ibuprofen, tirofiban og andre antikoagulantia, lægemidler eller naturlægemidler, der påvirker blodpladefunktionen; BEMÆRK: brug af trombocythæmmer er forbudt under brug af navitoclax; forsøgspersoner, der tidligere har modtaget aspirinbehandling til tromboseforebyggelse, kan genoptage en lav dosis (dvs. maksimalt 100 mg QD) af aspirin, hvis trombocyttallet er stabilt (>= 50.000/mm^3) gennem 6 ugers administration af navitoclax; alle beslutninger vedrørende behandling med aspirinbehandling vil blive bestemt af den primære investigator i samarbejde med den medicinske monitor
• Nuværende brug af stærke CYP3A-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodon og clarithromycin er forbudt; BEMÆRK: moderate hæmmere af CYP3A4 bør anvendes med forsigtighed; navitoclax er en moderat hæmmer af CYP2C8 og en stærk hæmmer af CYP2C9; der bør udvises forsigtighed ved samtidig dosering af navitoclax med CYP2C8- og CYP2C9-substrater; almindelige CYP2C8-substrater omfatter paclitaxel, statiner og repaglinid; CYP2C9-substrater omfatter celecoxib, phenytoin og warfarin; Når det er muligt, bør efterforskerne skifte til alternativ medicin eller overvåge patienterne nøje
• Samtidig brug af stærke CYP3A4/5-inducere såsom carbamazepin, phenytoin, rifampin og perikon er forbudt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder

  • Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention; BEMÆRK: Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; virkningerne af navitoclax på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der er brugt i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention ved brug af en af ​​de metoder, der er anført nedenfor, inden undersøgelsen starter, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. og op til 90 dage efter afslutning af behandlingen:

    • Total afholdenhed fra samleje (minimum en komplet menstruationscyklus før studiets lægemiddeladministration)
    • Vasektomiseret mandlig forsøgsperson eller vasektomiseret partner til kvindelige forsøgspersoner
    • Hormonelle svangerskabsforebyggende midler (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i mindst 3 måneder før indgivelse af studielægemiddel; hvis forsøgspersonen i øjeblikket bruger et hormonelt præventionsmiddel, bør hun også bruge en barrieremetode under denne undersøgelse og i 1 måned efter undersøgelsens afslutning
    • Intrauterin enhed (IUD)
    • Dobbeltbarrieremetode: mandligt kondom plus mellemgulv eller vaginal hætte med sæddræbende middel (præventionssvamp, gelé eller cremer)
    • Derudover skal mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der er vasektomieret), hvis partnere er gravide eller kan være gravide, acceptere at bruge kondom i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter afslutningen af ​​behandlingen
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i højaktiv antiretroviral terapi (HAART) er udelukket på grund af mulige lægemiddelinteraktioner med forsøgsmidlet/stofferne.
• Underliggende tilstand, der disponerer dem for blødning eller i øjeblikket udviser tegn på klinisk signifikant blødning
• Nylig anamnese med ikke-kemoterapi-induceret trombocytopenisk associeret blødning =< 1 år før registreringen
• Anamnese med kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfraction [MI], trombotisk eller tromboembolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder)