Navitoclax och Sorafenib Tosylate vid behandling av patienter med återfallande eller refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• För dosupptrappningskohort: Patienter måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva

• För dosexpansionskohort: Endast HCC-patienter: HCC bekräftat genom biopsi ELLER diagnostiserat enligt kliniska och röntgenologiska kriterier; alla följande kriterier måste uppfyllas eller så krävs en biopsi:

  • Känd cirros eller kronisk hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion
  • Hypervaskulära levermassor > 2 cm, och antingen serum alfa-fetoprotein (AFP) > 400 ng/ml
  • AFP > tre gånger normal och fördubbling i värde under de föregående 3 månaderna
  • I expansionskohorten tillåts tidigare behandling med sorafenib som förstahandsbehandling

• Valfritt antal av följande tidigare terapier är tillåtna:

  • Kemoterapi >= 28 dagar före registrering
  • Mitomycin C/nitrosoureas >= 42 dagar före registrering
  • Immunterapi >= 28 dagar före registrering
  • Biologisk terapi >= 28 dagar före registrering
  • Riktad behandling >= 28 dagar före registrering
  • Strålbehandling >= 28 dagar före registrering
  • Strålning till < 25 % av benmärgen

• Endast HCC-patienter: Tidigare regionala behandlingar för levermetastaser är tillåtna inklusive:

  • Selektiv intern strålbehandling som brachyterapi, cyberkniv, radioaktivt märkt mikrosfäremboli, etc.
  • Kemoembolisering av leverartären
  • Leverartärembolisering
  • Kemoterapi för infusion av leverartären
  • Radiofrekvensablation
  • OBS: patienter måste vara >= 4 veckor från behandling och visa progressiv mätbar/evaluerbar sjukdom i levern efter regional terapi eller måste ha mätbar sjukdom utanför levern
• Endast HCC-patienter: Child Pugh klass A eller B7 leversjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Förväntad livslängd > 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL (patienter kan behandlas med hematopoetiska tillväxtfaktorer för att uppnå eller bibehålla denna nivå)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,4
• Blodplättar >= 100 000/mm^3
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (institutionell övre normalgräns) (patienter med Gilberts syndrom kan ha direkt bilirubin > 2,5 x ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Kan svälja och behålla oral medicin

• Negativt serumgraviditetstest =< 7 dagar före registrering för fertila kvinnor

  • OBS: kvinnor kommer att anses inte vara i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) och/eller postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Villig att tillhandahålla vävnadsprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci
• Mottagande av andra undersökningsmedel =< 28 dagar före registrering
• Kända hjärnmetastaser (även om de behandlas)
• Känd portal hypertoni eller historia av variceal blödning; dessa patienter upplevs ha ökad risk för blödning om de upplever navitoklax-inducerad trombocytopeni
• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg på antihypertensiva läkemedel)
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som navitoclax eller sorafenib
• Nuvarande användning av antikoagulering; OBS: användning av lågdosantikoagulationsmediciner som används för att bibehålla öppenheten hos en central intravenös kateter är tillåten
• Korrigerat QT (QTc) intervall > 480 msek på baslinjeelektrokardiogram (EKG)
• Dokumenterad historia av förlängt QTc-intervall =< 6 månader före registrering
• Ta emot mediciner som förlänger QTc och som har en känd risk för Torsades de pointes; leverantörer bör vara försiktiga med droger med möjlig ökad risk för Torsades de pointes; OBS: patienten kommer att vara berättigad om de kan tas bort från dessa mediciner innan behandlingen påbörjas och inte mindre än 4 halveringstider av medicinen
• Nuvarande användning av vissa samtidiga mediciner på grund av mekanistiskt baserad trombocyttoxicitet från navitoclax: klopidogrel, ibuprofen, tirofiban och andra antikoagulantia, läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som påverkar trombocytfunktionen; OBS: trombocythämmande användning är förbjuden under användning av navitoclax; försökspersoner som tidigare har fått aspirinbehandling för förebyggande av trombos kan återuppta en låg dos (d.v.s. maximalt 100 mg QD) av aspirin om trombocytantalet är stabilt (>= 50 000/mm^3) under 6 veckors administrering av navitoclax; alla beslut angående behandling med acetylsalicylsyra kommer att avgöras av huvudutredaren i samverkan med den medicinska monitorn
• Nuvarande användning av starka CYP3A-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon och klaritromycin är förbjuden; OBS: måttliga hämmare av CYP3A4 bör användas med försiktighet; navitoclax är en måttlig hämmare av CYP2C8 och en stark hämmare av CYP2C9; försiktighet bör iakttas när navitoclax ges samtidigt med CYP2C8- och CYP2C9-substrat; vanliga CYP2C8-substrat inkluderar paklitaxel, statiner och repaglinid; CYP2C9-substrat inkluderar celecoxib, fenytoin och warfarin; när det är möjligt bör utredarna byta till alternativa mediciner eller övervaka patienterna noggrant
• Samtidig användning av starka CYP3A4/5-inducerare som karbamazepin, fenytoin, rifampin och johannesört är förbjuden
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Något av följande:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor

  • Kvinnor i fertil ålder som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel; OBS: om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; effekterna av navitoclax på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel med någon av metoderna som anges nedan innan studien påbörjas, under hela studiens deltagande. och upp till 90 dagar efter avslutad behandling:

    • Total avhållsamhet från samlag (minst en fullständig menstruationscykel före studieläkemedelsadministrering)
    • Vasektomerad manlig försöksperson eller vasektomerad partner till kvinnliga försökspersoner
    • Hormonella preventivmedel (oral, parenteral, transdermal eller vaginal ring) i minst 3 månader före studieläkemedelsadministrering; om försökspersonen för närvarande använder ett hormonellt preventivmedel, bör hon också använda en barriärmetod under denna studie och i 1 månad efter studiens slutförande
    • Intrauterin enhet (IUD)
    • Dubbelbarriärmetod: manlig kondom plus diafragma eller slidkåpa med spermiedödande medel (preventivmedelssvamp, gelé eller krämer)
    • Dessutom måste manliga försökspersoner (inklusive de som är vasektomerade) vars partner är gravida eller kan vara gravida samtycka till att använda kondom under hela studien och i 90 dagar efter avslutad behandling
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på högaktiv antiretroviral terapi (HAART) är uteslutna på grund av möjliga läkemedelsinteraktioner med försöksmedlet/medlen.
• Underliggande tillstånd som predisponerar dem för blödning eller för närvarande uppvisar tecken på kliniskt signifikant blödning
• Ny historia av icke-kemoterapi-inducerad trombocytopenisk associerad blödning =< 1 år före registreringen
• Kardiovaskulär sjukdom i anamnesen (t.ex. hjärtinfarkt [MI], trombotisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna)