Navitoclax i tosylan sorafenibu w leczeniu pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Dla kohorty zwiększania dawki: pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne

• Dla kohorty, której rozszerzono dawkę: Tylko pacjenci z HCC: HCC potwierdzony biopsją LUB zdiagnozowany na podstawie kryteriów klinicznych i radiologicznych; muszą być spełnione wszystkie poniższe kryteria lub wymagana jest biopsja:

  • Znana marskość wątroby lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV)
  • Hipernaczyniowe zmiany w wątrobie > 2 cm i stężenie alfa-fetoproteiny (AFP) w surowicy > 400 ng/ml
  • AFP > trzykrotnie normalna i podwajająca się w poprzednich 3 miesiącach
  • W kohorcie ekspansyjnej dozwolone było wcześniejsze leczenie sorafenibem jako terapią pierwszego rzutu

• Dozwolona jest dowolna liczba następujących wcześniejszych terapii:

  • Chemioterapia >= 28 dni przed rejestracją
  • Mitomycyna C/nitromoczniki >= 42 dni przed rejestracją
  • Immunoterapia >= 28 dni przed rejestracją
  • Terapia biologiczna >= 28 dni przed rejestracją
  • Terapia celowana >= 28 dni przed rejestracją
  • Radioterapia >= 28 dni przed rejestracją
  • Promieniowanie do < 25% szpiku kostnego

• Tylko pacjenci z HCC: Dozwolone jest wcześniejsze regionalne leczenie przerzutów do wątroby, w tym:

  • Selektywna radioterapia wewnętrzna, taka jak brachyterapia, cybernóż, embolizacja znakowanych radioaktywnie mikrosfer itp.
  • Chemoembolizacja tętnicy wątrobowej
  • Embolizacja tętnicy wątrobowej
  • Chemioterapia infuzyjna tętnicy wątrobowej
  • Ablacja częstotliwościami radiowymi
  • UWAGA: pacjenci muszą być >= 4 tygodnie od leczenia i wykazywać postępującą mierzalną/możliwą do oceny chorobę wątroby po terapii regionalnej lub muszą mieć mierzalną chorobę poza wątrobą
• Tylko pacjenci z HCC: choroba wątroby klasy A lub B7 w skali Childa-Pugha
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (pacjenci mogą być leczeni hematopoetycznymi czynnikami wzrostu w celu osiągnięcia lub utrzymania tego poziomu)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,4
• Płytki >= 100 000/mm^3
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (górna granica normy ustalona w placówce) (u pacjentów z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny bezpośredniej może być > 2,5 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne

• Ujemny test ciążowy z surowicy =< 7 dni przed rejestracją kobiet w wieku rozrodczym

  • UWAGA: kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) i/lub po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Chęć dostarczenia próbek tkanek do celów badań porównawczych

Kryteria wyłączenia:

• Nierozstrzygnięta toksyczność National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 (NCI CTCAE v 4.0) stopień 2 lub wyższy z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia
• Otrzymywanie jakichkolwiek innych agentów badawczych =< 28 dni przed rejestracją
• Znane przerzuty do mózgu (nawet jeśli są leczone)
• Znane nadciśnienie wrotne lub krwawienia z żylaków w wywiadzie; Uważa się, że ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia, jeśli wystąpi u nich małopłytkowość wywołana przez navitoklaks
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych)
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do navitoclaksu lub sorafenibu
• Obecne stosowanie antykoagulacji; UWAGA: dozwolone jest stosowanie niskodawkowych leków przeciwzakrzepowych, które służą do utrzymania drożności cewnika do żyły centralnej
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG)
• Udokumentowana historia wydłużenia odstępu QTc =< 6 miesięcy przed rejestracją
• Przyjmowanie jakichkolwiek leków, które wydłużają QTc i mają znane ryzyko wystąpienia Torsades de pointes; dostawcy powinni zachować ostrożność w przypadku leków, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia torsades de pointes; UWAGA: pacjent będzie kwalifikował się, jeśli będzie mógł odstawić te leki przed rozpoczęciem terapii i nie mniej niż 4 okresy półtrwania leku
• Obecne stosowanie niektórych jednocześnie stosowanych leków z powodu mechanistycznej toksyczności płytek navitoclaksu: klopidogrelu, ibuprofenu, tirofibanu i innych leków przeciwzakrzepowych, leków lub suplementów ziołowych, które wpływają na czynność płytek krwi; UWAGA: podczas stosowania navitoclaxu zabronione jest stosowanie leków przeciwpłytkowych; osoby, które wcześniej otrzymywały terapię aspiryną w celu zapobiegania zakrzepicy, mogą wznowić stosowanie małej dawki (tj. maksymalnie 100 mg QD) aspiryny, jeśli liczba płytek krwi jest stabilna (>= 50 000/mm^3) przez 6 tygodni podawania navitoclaxu; wszystkie decyzje dotyczące leczenia aspiryną będą podejmowane przez głównego badacza w porozumieniu z monitorem medycznym
• Obecne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A, takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon i klarytromycyna, jest zabronione; UWAGA: umiarkowane inhibitory CYP3A4 należy stosować ostrożnie; navitoklaks jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 i silnym inhibitorem CYP2C9; należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania navitoclaksu z substratami CYP2C8 i CYP2C9; powszechne substraty CYP2C8 obejmują paklitaksel, statyny i repaglinid; Substraty CYP2C9 obejmują celekoksyb, fenytoinę i warfarynę; jeśli to możliwe, badacze powinni przejść na alternatywne leki lub uważnie monitorować pacjentów
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5, takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca jest zabronione
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka

  • Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji; UWAGA: jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; wpływ nawitoklaksu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przy użyciu jednej z metod wymienionych poniżej przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania oraz do 90 dni po zakończeniu terapii:

    • Całkowita abstynencja od stosunku płciowego (minimum jeden pełny cykl menstruacyjny przed podaniem badanego leku)
    • Mężczyzna po wazektomii lub partner kobiety po wazektomii
    • Hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe, przezskórne lub dopochwowe) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku; jeśli pacjentka obecnie stosuje hormonalny środek antykoncepcyjny, powinna również stosować metodę barierową podczas tego badania i przez 1 miesiąc po zakończeniu badania
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa męska plus diafragma lub kapturek dopochwowy ze środkiem plemnikobójczym (gąbka antykoncepcyjna, żelki lub kremy)
    • Dodatkowo mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), których partnerki są w ciąży lub mogą być w ciąży, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw na czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) są wykluczeni ze względu na możliwe interakcje lekowe z badanym środkiem(ami)
• Stan podstawowy predysponujący je do krwawienia lub aktualnie wykazujące objawy klinicznie istotnego krwawienia
• Niedawna historia krwawień związanych z małopłytkowością niezwiązanych z chemioterapią =< 1 rok przed rejestracją
• Historia choroby sercowo-naczyniowej (np. zawał mięśnia sercowego [MI], zdarzenie zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy)